Vilken är den bästa behandlingen av en vuxen patient med hyperkalcemi till följd av malignitet?

by admin Leave Comment

Fall

En 63-årig man med högt blodtryck, diabetes och nyligen diagnostiserad skivepitel lungcancer presenterar sig med diffus buksmärta och förvirring i två dagar. Han väger 105 kg, blodtrycket är 105/65 mm/Hg, hjärtfrekvensen är 105 slag per minut och temperaturen är 99,0 grader Fahrenheit. Andningsfrekvensen är 18 andetag per minut, syremättnaden är 95 % i rumsluft och hans ortostatik är positiv. Torra slemhinnor med minskad hudturgor noteras vid den fysiska undersökningen. Laboratorieutredningen visar en kalciumnivå på 15,5 mg/dL, kreatininnivå på 1,2 mg/dL, albuminnivå på 4,3 g/dL och en fosfornivå på 2,9 mg/dL.

Vad är den bästa behandlingen av detta tillstånd?

Översikt

Kalciumhomeostas involverar komplexa interaktioner mellan njuren, gastrointestinala (GI) trakten och skelettsystemet via hormonella influenser. Även om 99 % av kroppens kalcium lagras i skelettet finns 50 % av serumkalciumet i den aktiva joniserade formen, 40 % är bundet till albumin och 10 % är komplexerat med anjoner1 . Det är viktigt att komma ihåg dessa procentsatser när man utvärderar en patients serumkalcium; förhöjt serumkalcium kan valideras antingen med hjälp av en korrektionsformel (korrigerat kalcium = uppmätt totalt kalcium + ) eller genom direkt mätning av det joniserade kalciumet, som är den fysiologiskt aktiva formen.

Hyperkalcemi av malignitet är den vanligaste orsaken till hyperkalcemi hos den sjukhusinlagda patienten. Tjugo till 30 % av cancerpatienterna kommer att utveckla hyperkalcemi någon gång under sjukdomsförloppet.2 Sammantaget förebådar detta en dålig prognos med en medianöverlevnad på tre till fyra månader.3

Fyra allmänna mekanismer är involverade i patogenesen för malign hyperkalcemi; dessa mekanismer utgör grunden för de tillgängliga behandlingsstrategier som finns tillgängliga:

  • Osteolytiska tumörer, t.ex. multipelt myelom, kan verka direkt på benet, vilket leder till aktivering av osteoklaster och frisättning av kalcium;
  • Humorala mediatorer som utarbetas av maligna celler, t.ex. parathormon-relaterad peptid (PTH-RP), kan påverka aktivering av osteoklaster och minska den njurmässiga eliminationen av kalcium, vilket orsakar humorala hyperkalcemier av malignitet;
  • Vissa maligniteter (oftast lymfom) kan direkt syntetisera 1,25 (OH)2-vitamin D, vilket leder till ökad luminal absorption av både kalcium och fosfor från mag-tarmkanalen, och
  • Direkt produktion av parathormon (PTH) av de maligna cellerna är sällsynt, men har rapporterats.2

Andra faktorer, inklusive nedsatt rörlighet, kan leda till ytterligare benresorption och en försämring av det hyperkalcemiska tillståndet.

En patient med hyperkalcemi måste genomgå en systematisk utredning, med kännedom om andra orsaker till hyperkalcemi som kan föreligga, oberoende av malignitet. Exempel är primär hyperparatyreoidism, läkemedelseffekt och genetiska etiologier. Även om ytterligare diskussion ligger utanför ramen för denna artikel, representeras ett brett diagnostiskt tillvägagångssätt i figur 1 (till höger).

En effektiv hantering av hyperkalcemi kräver att man tar hänsyn till både patientens omedelbara, såväl som mer långsiktiga, kliniska situation i ljuset av patientens prognos. Det primära målet vid den akuta hanteringen av hyperkalcemi är att normalisera serumvärdena och minska symtomen. Detta måste dock göras med hänsyn till att den metaboliska störningen har orsakats av en underliggande malignitet. Den kliniska terapins huvudfokus bör inriktas på detta.

klicka för stor version

En datorgenererad bild av flerkärniga osteoklaster som etsar bort det trabekulära benet i en process som kallas benresorption. Bisfosfonaterna hämmar denna process vid malignitetsinducerad hyperkalcemi.

Review of the Data

Intravenösa (IV) vätskor. IV-hydrering med isotonisk koksaltlösning utgör den mest omedelbara och kritiska interventionen vid den akuta hanteringen av malign hyperkalcemi. Detta tillstånd har flera potentiellt skadliga effekter på njurarna, bland annat vasokonstriktion, hämning av saltabsorptionen distalt och antagonism av antidiuretiskt hormon (ADH), vilket leder till både salt- och vattenförlust. Minskningen av den intravaskulära volymen förstärker sedan den ökade natriumreabsorptionen proximalt i njuren.

Isotonisk koksaltlösning återställer den volymdepletion som undantagslöst inträffar i samband med hyperkalcemi-provocerad saltförlust i urinen. Återställandet av den intravaskulära volymen resulterar i en ökning av den glomerulära filtrationshastigheten och därmed en ökning av kalciumfiltreringen. Dessutom minskar den proximala tubulära natrium- och kalciumreabsorptionen när den glomerulära filtrationshastigheten ökar. Dessutom framkallar en ökning av natrium- och vattenpresentation till de distala renala tubulära platserna en ytterligare kalciuresis.

Det uppskattas att kalciumkoncentrationen med saltvattenhydrering bör sjunka, åtminstone i den grad som dehydrering höjde den, vanligen i intervallet 1,6 mg till 2,4 mg per deciliter.4 Enbart hydrering leder dock sällan till normalisering av serumkalciumkoncentrationen hos patienter med svår hyperkalcemi.

Infusionshastigheten baseras på hyperkalcemins svårighetsgrad och patientens ålder och komorbiditeter, med särskild uppmärksamhet på hjärt- eller njursjukdom. En standardmetod för de flesta patienter utan ödem och utan hjärt- eller njursvikt är att påbörja en saltvatteninfusion med en initial hastighet mellan 200 mL/h till 300 mL/h. Målet är att bibehålla urinproduktionen på 100 mL/h till 150 mL/h.

Furosemid. Efter administrering av intravenösa vätskor för att återupprätta ett euvolemiskt tillstånd har furosemid historiskt sett använts eftersom det har en kalcinurisk effekt med forcerad diures. Det är också användbart för att hantera och förebygga den vätskeöverbelastning som uppstår vid saltvattenhydrering. Data stöder dock inte dess rutinmässiga användning för att sänka kalciumnivåerna hos hyperkalcemiska patienter.

Majoriteten av de artiklar som studerar användningen av furosemid publicerades på 1970- och 80-talen, och de omfattar en mängd olika doser och administreringsscheman som sträcker sig från 40 mg oralt dagligen till 100 mg intravenöst i timmen med varierande förbättring av serumkalciumnivåerna och effekter som var kortvariga. Även om vissa studier har visat att dessa höga doser (2 400 mg/24 timmar) av furosemid kan sänka kalciumnivåerna, har allvarliga metaboliska störningar i andra elektrolyter förekommit. Detta tillvägagångssätt krävde frekvent och invasiv övervakning för att förhindra sådana störningar.5 Den kliniska tillämpningen av dessa studier har lett till publicerade rekommendationer som är lika varierande som de doser som användes i de första studierna för mer än 30 år sedan.

Detta innefattar även övervägandet att furosemid, i ljuset av tillgängligheten och effektiviteten hos bisfosfonater, kanske inte längre är kliniskt användbart i denna strävan.6 Den nuvarande rollen för furosemid i hanteringen av hyperkalcemiska patienter kvarstår på en behovsbaserad basis för hantering av vätskeöverbelastningstillstånd som uppstår efter aggressiv intravenös vätskeåterupplivning.

klicka för stor version

Figur 1: Diagnostiskt tillvägagångssätt vid hyperkalcemi.

Bisfosfonater. Bisfosfononater blev först tillgängliga för behandling av hyperkalcemi i början av 1990-talet och har dramatiskt förändrat det akuta ingripandet och förbättrat det långsiktiga kliniska förloppet för patienter med malign hyperkalcemi. Även om de först utvecklades på 1800-talet med industriella tillämpningar var det inte förrän på 1960-talet som deras roll i benmetabolismen uppskattades.

Men även om deras komplexa verkningsmekanism förblir en fråga som är föremål för pågående undersökningar, vet man att bisfosfonater riktas till skelettet, där de hämmar ett enzym i HMG-CoA-reduktasvägen och främjar apoptotisk celldöd hos osteoklaster.7 Genom att blockera osteoklastmedierad benresorption är bisfosfonaterna effektiva vid behandling av den hyperkalcemi som uppstår vid en rad olika benresorberande sjukdomsprocesser, malign hyperkalcemi inräknat. Som relativt ogiftiga föreningar som kan ge en djupgående och ihållande minskning av serumkalcium har dessa medel blivit att föredra vid behandling av akut och kronisk hyperkalcemi vid malignitet.

Det finns fem parenterala bisfosfonater tillgängliga för behandling av malign hyperkalcemi: pamidronat, zoledronsyra, ibandronat, etidronat och klodronat. Etidronat och klodronat är första generationens medel, som är mindre potenta och har fler biverkningar än andra medel och används inte lika ofta. Ibandronat är ett användbart medel med lång halveringstid som visat sig vara lika effektivt som pamidronat, även om det inte har studerats lika ingående som de andra medlen.

Pamidronat har studerats grundligt i flera observations- och randomiserade studier och har visat sig vara mycket effektivt och minimalt toxiskt vid behandling av hyperkalcemi som beror på flera olika orsaker, inklusive malign hyperkalcemi.8,9 En maximal kalciumsänkande effekt uppstår vid en dos på 90 mg, och dosen titreras ofta baserat på det uppmätta serumkalciumet. Det infunderas under två till fyra timmar, åstadkommer en sänkning av serumkalcium inom en till två dagar och har en ihållande effekt som varar i upp till två veckor eller mer.

Som den mest potenta och lättast administrerade bisfosfonaten anses zoledronsyra av många vara det bästa medlet vid behandling av malign hyperkalcemi. Det kan administreras som en dos på 4 mg-8 mg intravenöst under 15 minuter (jämfört med två timmar för pamidronat). Två fas III-studier med 275 patienter har visat att zoledronsyra är effektivare än pamidronat, med 88 % av patienterna som uppnådde ett normaliserat serumkalcium (jämfört med 70 % av patienterna som fick en 90 mg-dos pamidronat).10

Även om dessa medel är relativt icke-toxiska kan var och en av dem framkalla en mild, övergående flumliknande sjukdom hos mottagare. Njurdysfunktion har sällan noterats. Dessa medel bör doseras renalt och användas med försiktighet hos patienter med avancerad njurinsufficiens (serumkreatinin >2,5). Osteonekros i käken har observerats hos mindre än 2 % av de patienter som fått IV-bisfosfonater. Följaktligen rekommenderas att patienterna genomgår en tandläkarutredning innan de får medlet (om det är möjligt) och att de undviker invasiva tandläkaråtgärder kring den tidpunkt då de får medlet.11

klicka för stor version

Tabell 1. Medel för behandling av hyperkalcemi vid malignitet

Andra terapeutiska insatser. Bisfosfonaterna utgör de bäst studerade och mest effektiva läkemedlen som finns tillgängliga för behandling av hyperkalcemi. Att avvika från dessa medel bör endast övervägas när de är kontraindicerade, under allvarliga omständigheter eller efter att patienten inte har svarat.

Calcitonin har länge haft FDA-godkännande för behandling av hyperkalcemi hos vuxna. Det har i små, icke-randomiserade studier från 1970- och 80-talen visat sig snabbt (inom två timmar) sänka kalciumnivåerna hos hyperkalcemiska patienter.12,13,14 Dessa minskningar är dock små (<10 %) och övergående (vanligtvis kvarstår de upp till 72-96 timmar) på grund av den takyfylaxi som noterats med detta läkemedel. Trots detta kan kalcitonin användas som en adjuvant brygga för att sänka kalciumnivåerna hos allvarligt hyperkalcemiska patienter under de första dagarna innan andra medel börjar verka.

Glukokortikoider har använts för att behandla hyperkalcemi sedan 1950-talet. Prednison, dexametason och metylprednisolon har alla FDA-indikationer för hyperkalcemi, men data saknas och är motsägelsefulla. En liten (n=28) randomiserad kontrollerad studie (RCT) som genomfördes 1984 visade ingen ytterligare effekt av glukokortikoider med intravenös vätska jämfört med enbart intravenös vätska.15 En annan liten (n=30) RCT som genomfördes 1992 på kvinnor med metastaserad bröstcancer visade en signifikant förbättring hos patienter som behandlades med prednisolon, intravenös vätska och furosemid jämfört med intravenös vätska och furosemid.16 Andra icke-randomiserade studier har visat att responsen i bästa fall är oförutsägbar.17 Trots detta behåller glukokortikoider sannolikt en begränsad roll för behandling i specifika fall, inklusive hyperkalcemi inducerad av lymfom som höjer nivåerna av 1,25(OH)2-vitamin D (eftersom detta interagerar med en steroidreglerad receptor), eller multipla myelom där de potentiellt påverkar sjukdomsprogressionen.

Galliumnitrat, ett vattenfritt salt av en tungmetall, har i flera randomiserade studier visat sig vara ett effektivt terapeutiskt medel för att sänka kalciumnivåerna hos hyperkalcemiska patienter18,19 . Dessutom visade en dubbelblindad studie på 64 patienter med hyperkalcemi orsakad av malignitet att galliumnitrat var minst lika effektivt som pamidronat för akut kontroll av cancerrelaterad hyperkalcemi.20 Behovet av kontinuerlig infusion under en femdagars period har dock begränsat tillämpningen av detta medel.

Hemodialys med ett kalciumfattigt dialysat har i små, icke-randomiserade studier visat sig vara en tillfälligt effektiv metod för att sänka kalciumnivåerna i serum.21,22 Denna behandlingsmodalitet skulle dock bäst reserveras för patienter med allvarlig hyperkalcemi, hos vilka aggressiv intravaskulär volymsubstitution och bisfosfonater inte är tillrådliga (t.ex. de med betydande hjärt- eller njursvikt) och som har en underliggande etiologi som sannolikt kommer att reagera på annan behandling. Dessutom bör man överväga lämpligheten av sådana invasiva temporiserande förfaranden hos patienter med metastaserad cancer.

Tillbaka till fallet

Denna patient hade en nivå av joniserat kalcium på 1,9 mmol/L (normalt 1,1-1,4 mmol/L). Han påbörjades med aggressiv intravenös hydrering med normal koksaltlösning och zoledronsyra. Hans hemläkemedel granskades och det bekräftades att han inte tog sådana kontraindicerade läkemedel som tiazider eller kalcium/vitamin D-tillskott.

Fortsatt utredning av etiologin till hans hyperkalcemi avslöjade en lämpligt undertryckt, intakt PTH och normala nivåer av 25 (OH) D-vitamin och 1,25 (OH)2 D-vitamin. Hans intakta PTH-RP var förhöjt till 10 pmol/L och överensstämmande med hyperkalcemi orsakad av malignitet.

Okologi och palliativ vård konsulter begärdes för att hjälpa till med samordningen av behandlingen av patientens underliggande lungcancer; planer gjordes för systemisk kemoterapi. Hans symtom förbättrades långsamt och 72 timmar efter intagningen hade hans serumkalcium normaliserats. Han skrevs ut med en plan för att inleda kemoterapi och fortsatt uppföljning med onkologin.

Bottom Line

Akut behandling av hyperkalcemi vid malignitet fokuserar på att sänka serumkalciumet med hjälp av en mängd olika farmakologiska medel. Sådana långsiktiga frågor som behandling av den underliggande maligniteten och diskussioner om vårdmålen i denna patientpopulation med hög dödlighet är dock av största vikt. TH

Dr Hartley och Dr Repaskey är kliniska instruktörer i internmedicin vid University of Michigan Health System. Dr Rohde är klinisk biträdande professor i internmedicin vid UMHS.

  1. Assadi F. Hyperkalcemia: an evidence-based approach to clinical cases. Iran J Kidney Dis. 2009;3:(2):71-79.
  2. Stewart A. Hyperkalcemi i samband med cancer. N Engl J Med. 2005;542(4):373-379.
  3. Seccareccia D. Cancerrelaterad hyperkalcemi. Can Fam Physician. 2010;56:(3):244-246.
  4. Bilezikian JP. Hantering av akut hyperkalcemi. N Engl J Med. 1992; 326(18):1196-1203.
  5. Suki WN, Yium JJ, VonMinden M, et al. Akut behandling av hyperkalcemi med furosemid. N Engl J Med. 1970;283:836-840.
  6. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149:259-263.
  7. Drake MT, Bart LC, Khosla S. Bisfosfonater: verkningsmekanism och roll i klinisk praxis. Mayo Clinic Proc. 2008;83(9):1032-1045.
  8. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993; 95(3):297-304.
  9. Gucalp R, Ritch P, Riernik PH, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1992;10(1):134-142.
  10. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronsyra är överlägsen pamidronat vid behandling av hyperkalcemi orsakad av malignitet: en sammanställd analys av två randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar. J Clin Oncol. 2001;19(2): 558-567.
  11. Tanvetyanon T. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907.
  12. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, et al. Salmon calcitonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24:219-222.
  13. Binstock ML, Mundy GR. Effekten av kalcitonin och glukokortikoider i kombination på hyperkalcemi vid malignitet. Ann Intern Med. 1980;93(2):269-272.
  14. Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Laxkalitonin vid akut behandling av måttlig och svår hyperkalcemi hos människa. Acta Med Scand. 1978;204(4): 249-252.
  15. Percival RC, Yates AJ, Gray RE, et al. Glukokortikoiders roll vid behandling av malign hyperkalcemi. Br Med J. 1984;289(6440):287.
  16. Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, et al. Prednisolone in the treatment of severe malignant hypercalcemia in metastatic breast cancer: a randomized study. J Intern Med. 1992;232(3):237-245.
  17. Thalassinos NC, Joplin GF. Misslyckande av kortikosteroidbehandling för att korrigera hyperkalcemi vid malign sjukdom. Lancet. 1970;2(7672):537-538.
  18. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991;9(8):1467-1475.
  19. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Galliumnitrat för akut behandling av cancerrelaterad hyperkalcemi: en randomiserad, dubbelblind jämförelse med kalcitonin. Ann Intern Med. 1988;108:669-674.
  20. Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Randomiserad, dubbelblind fas II-studie av galliumnitrat jämfört med pamidronat för akut kontroll av cancerrelaterad hyperkalcemi. Cancer J. 2006;12 (1):47-53.
  21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in the treatment of severe hypercalcemia: report of two cases successfully treated with hemodialysis and review of the literature. Clin Nephrol. 1979; 12(6):285-290.
  22. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Kalciumfri hemodialys för behandling av hyperkalcemi. Nephron. 1996;72(3):424-428.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.