PMC

Tabela I

Zgodnie z nowatorskimi zaleceniami, w niektórych przypadkach dopuszcza się rozpoznanie CD bez biopsji. Takie podejście diagnostyczne dotyczy pacjentów, u których występują kliniczne objawy CD i którzy ściśle spełniają następujące kryteria: 1) TGA-IgA są wysoko podwyższone (przekraczają 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych), 2) dodatni wynik przeciwciał jest weryfikowany przez przeciwciała antyendomysialne IgA (EMA) z próbki krwi pobranej oddzielnie od badania wstępnego, 3) dodatnie haplotypy HLA-DQ2 lub/i -DQ8 są potwierdzone badaniami genetycznymi oraz 4) obserwuje się odpowiedź na dietę bezglutenową. Niemniej jednak w innych przypadkach, w tym u pacjentów z niedoborem IgA, u których obecne są tylko przeciwciała w klasie IgG, nadal preferowana jest ocena histologiczna wycinków dwunastnicy z zastosowaniem zmodyfikowanej klasyfikacji Marsha-Oberhubera.

Kryteria histologiczne obejmują liczbę limfocytów śródnabłonkowych (IEL) na 100 enterocytów w jelicie cienkim, obecność hiperplazji krypt i/lub atrofii kosmków. Zwiększona liczba IEL jest uważana za najważniejszą cechę histologiczną wskazującą na CD, ponieważ zanik błony śluzowej jelita cienkiego z brakiem prawidłowych kosmków jelitowych może występować w wielu jednostkach chorobowych, takich jak choroba wtrętowa mikrofilamentów, enteropatia autoimmunologiczna, nietolerancja pokarmowa (np. mleka krowiego, jaj lub soi) i eozynofilowe zapalenie jelit. Dotychczas CD rozpoznawano na podstawie obecności spłaszczonych kosmków dwunastnicy (stopień 3 wg skali Marsha-Oberhubera). Nowe kryteria zakładają, że do rozpoznania CD wystarczą skrócone kosmki (stopień 2), a chorobę należy podejrzewać u chorych z objawami, u których stwierdza się znacznie zwiększoną liczbę IEL (> 30 na 100 enterocytów). Nowe kryteria diagnostyczne podkreślają znaczenie oznaczania TGA-IgA przy wspierającej roli EMA. Mimo to aktualne zalecenia nie zawsze były wprowadzane w życie, co mogło skutkować trudnościami w procesie diagnostycznym.

Opisujemy przypadek trudnego rozpoznania CD u dorastającej dziewczynki, u której badanie EMA wykonano jako pierwsze badanie serologiczne.

Czternastoletnia dziewczynka została przyjęta do szpitala rejonowego z powodu przewlekłej biegunki utrzymującej się od 5 tygodni. W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu nie stwierdzono odchyleń od normy poza słabo rozwiniętą tkanką podskórną – zarówno masa ciała, jak i wzrost w 3. percentylu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono leukocytozę i eozynofilię z podwyższonym poziomem IgE. W celu wykluczenia CD wykonano badanie EMA, które dało wynik ujemny. Badanie ultrasonograficzne nie wykazało żadnych nieprawidłowości. Ujemne posiewy kału wykluczyły infekcje przewodu pokarmowego. Mając na uwadze powyższe wyniki badań laboratoryjnych, wykonano kolonoskopię bez gastroduodenoskopii. W badaniu histologicznym stwierdzono przewlekły stan zapalny w jelicie grubym z polimorficznymi naciekami, w których dominowały eozynofile. Dziewczynka, u której wstępnie rozpoznano wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG), otrzymała mesalazynę i została skierowana do Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Zaburzeń Odżywiania Instytutu Pomnika Centrum Zdrowia Dziecka (CMHI) w Warszawie w celu poszerzenia diagnostyki. W pierwszej kolejności wykonano pełne badania serologiczne zgodnie z wytycznymi ESPGHAN dotyczącymi diagnostyki CD (TGA-IgA, całkowite IgA i EMA, które wcześniej były ujemne). Stwierdzono całkowite IgA w granicach normy, podwyższone TGA-IgA (22 U/ml; zakres normalny do 10 U/ml) oraz nieznacznie dodatnie EMA w mianie 1: 5, ale ujemne w mianie 1: 10. Wykonano gastroduodenoskopię i kolonoskopię. Badanie histologiczne wykazało zmiany patologiczne ograniczone do dwunastnicy. Chociaż kosmki dwunastnicy były normalnie uformowane i bez stanu zapalnego (rysunek 1 A), liczba IEL była zwiększona, wahając się od 30 do 50 limfocytów na 100 enterocytów (rysunek 1 B). Zmiany histologiczne zakwalifikowano więc do stopnia 1 według zmodyfikowanej klasyfikacji Marsha-Oberhubera. W obrębie jelita grubego nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości, dlatego wykluczono rozpoznanie WZJG i przerwano leczenie mesalazyną. Zalecono zwykłą dietę glutenową, a 6 miesięcy później dziewczynka została ponownie przyjęta do CMHI w celu wykonania kontrolnej gastroduodenoskopii. Tym razem cechy histopatologiczne jednoznacznie wskazywały na CD i zostały zakwalifikowane do stopnia 3 C wg klasyfikacji Marsha-Oberhubera. Zarówno w opuszce dwunastnicy, jak i w innych częściach dwunastnicy obserwowano spłaszczone kosmki ze znacznie zwiększoną liczbą IEL (50 limfocytów na 100 enterocytów) oraz umiarkowanie polimorficzne nacieki w blaszce właściwej (ryc. 2). Powtórzone badania serologiczne wykazały podwyższony poziom TGA-IgA (16 U/ml) i ujemny EMA w mianie 1: 5. Ostatecznie rozpoznano CD. Zlecono stosowanie diety bezglutenowej oraz wizytę kontrolną w poradni gastroenterologicznej. Obecnie dziewczynka czuje się dobrze, biegunka ustąpiła, a stan odżywienia uległ poprawie.

Przedstawiamy przypadek 14-letniej dorastającej dziewczynki jako przykład niewłaściwego podejścia do diagnostyki CD. Mimo że nowe wytyczne ESPGHAN zostały opracowane dwa lata temu, nadal istnieją problemy z ich wdrożeniem. Nasza pacjentka została przyjęta do szpitala rejonowego z powodu przewlekłej biegunki, gdzie w celu wykluczenia CD wykonano jedynie badanie EMA. W związku z ujemnymi wynikami badań serologicznych i podejrzeniem WZJG wykonano jedynie kolonoskopię. W naszym Instytucie pełne badanie serologiczne wykazało dodatnie TGA-IgA i ujemne EMA w mianie 1: 10 (nie wiemy, jakie miano EMA zastosowano w szpitalu wojewódzkim, ale często komercyjnie akceptowane rozcieńczenie surowicy wynosi 1: 10). Wiele badań potwierdza, że TGA- IgA wykazuje wyższą czułość niż EMA . Ponadto, testy immunologiczne TGA są łatwiejsze do wykonania, mniej subiektywne i bardziej podatne na automatyzację niż testy immunologiczne EMA. Dlatego też testy anty-TGA mają większe szanse na zaoferowanie jako testy przesiewowe pierwszego rzutu w ocenie CD, nie tylko u pacjentów pediatrycznych, ale również u dorosłych. Obecnie EMA powinny być stosowane tylko w wybranych przypadkach, gdy rozpoznanie CD można postawić bez biopsji jelita cienkiego, tj. u dzieci i młodzieży z objawami sugerującymi CD i z wysokim stężeniem TGA-IgA > 10-krotnie przekraczającym górną granicę normy. W tej sytuacji dodatni wynik na obecność przeciwciał powinien być zweryfikowany przez EMA z próbki krwi pobranej niezależnie od badania wstępnego, aby uniknąć fałszywie dodatnich wyników serologii z powodu błędnego oznaczenia próbek krwi lub innych błędów technicznych. Ponadto, gdy rozpoznanie CD ma być ustalone bez analizy histologicznej wycinków z dwunastnicy, należy wykonać badanie molekularne HLA w celu potwierdzenia haplotypów HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8. Z naszych obserwacji wynika, że w około 20-30% przypadków CD może być rozpoznana bez biopsji. Co więcej, w ciągu ostatnich 2 lat w naszym Instytucie coraz więcej dzieci ma tak ustalone rozpoznanie. U opisywanej dziewczynki konieczna była jednak biopsja jelita cienkiego. W wycinkach z dwunastnicy uzyskanych z pierwszej biopsji stwierdzono jedynie zwiększoną liczbę IEL ograniczoną do dwunastnicy. W związku z tym u pacjentki można było rozpoznać jedynie tzw. potencjalny typ CD (dodatnie swoiste przeciwciała celiakii i stopień 1 wg skali Marsha-Oberhubera), ale do tej pory nie ma jednoznacznych zaleceń, czy w takich przypadkach należy wprowadzić dietę bezglutenową. Ponieważ nasza pacjentka była już wcześniej leczona lekami przeciwzapalnymi z powodu podejrzenia zapalenia jelita grubego, a także w celu sprawdzenia wpływu zwykłej, pełnowartościowej diety glutenowej na cechy histologiczne dwunastnicy, po 6 miesiącach powtórzono endoskopię z biopsją. Tym razem zmiany histologiczne ostatecznie potwierdziły rozpoznanie CD. Należy podkreślić, że cechy histologiczne w CD są niejednorodne i rozwijają się dynamicznie w zależności od dawki spożytego glutenu lub czasu ekspozycji na gluten. Co więcej, u niektórych pacjentów pojawiają się one tylko w opuszce dwunastnicy. Dlatego też podczas endoskopii górnej należy pobrać wycinki tkanek najlepiej z opuszki dwunastnicy (co najmniej jeden wycinek) oraz z drugiej lub trzeciej części dwunastnicy (łącznie co najmniej cztery wycinki). Nasz przypadek pokazuje, że obecność swoistego TGA może poprzedzać typowe zmiany histologiczne w jelicie cienkim, a nieprawidłowości błony śluzowej rozwijają się z czasem, gdy stosowana jest dieta normoglutenowa. Dlatego u pacjentów z dodatnimi swoistymi przeciwciałami TGA-IgA i brakiem swoistych zmian histologicznych należy wykonać biopsję kontrolną. Chociaż u naszej pacjentki nie wykonano badania HLA, u tak nietypowych chorych można by wykonać badania molekularne ze względu na ich dużą negatywną wartość predykcyjną (około 99% chorych ma haplotyp HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8). Co ciekawe, wycinki pobrane podczas drugiej kolonoskopii miały prawidłowy obraz histologiczny, podczas gdy podczas kolonoskopii wykonanej w szpitalu rejonowym w jelicie grubym stwierdzono przewlekłe zapalenie z naciekami polimorficznymi i eozynofilowymi. Trudno jest wyjaśnić to zjawisko. Nie można jednak wykluczyć hipotezy, że początek CD został zapoczątkowany przez reakcje zapalne/alergiczne na antygeny inne niż gluten. Chociaż gluten jest głównym zewnętrznym czynnikiem wywołującym CD, jego spożycie nie wyjaśnia w pełni patogenezy choroby. Choroba może rozwinąć się w każdym momencie życia, niezależnie od diety – czy zawiera ona białka glutenu, czy nie. Lahdenperä i wsp. udowodnili, że dieta bezglutenowa, która poprawia zmiany w błonie śluzowej, nie koryguje zwiększonej aktywacji mediatorów prozapalnych w CD. Dlatego uważa się, że inne czynniki środowiskowe są zaangażowane w inicjację i progresję procesów patologicznych w CD. Wreszcie, należy podkreślić, że cała rodzina osoby z CD powinna być objęta nadzorem medycznym ze względu na zaliczenie jej do grupy wysokiego ryzyka rozwoju choroby. Nasze wstępne badania wykazały, że około 6% krewnych pierwszego stopnia pacjentów z CD ma nierozpoznaną CD. Niestety, badania przesiewowe w kierunku CD u bliskich krewnych pacjenta nie są objęte polskim systemem ubezpieczeń zdrowotnych.

Przeciwciała TGA-IgA są czułymi i swoistymi markerami CD i zgodnie z wytycznymi ESPGHAN TGA-IgA powinny być wykrywane jako pierwsze badanie serologiczne w przypadku podejrzenia CD u objawowych pacjentów z prawidłowym poziomem IgA.