Keliakia (CD) on krooninen autoimmuunisairaus, joka johtuu gluteeniyliherkkyydestä . Sille on ominaista immuunivälitteinen enteropatia, johon liittyy useimpien ravintoaineiden ja vitamiinien ruoansulatushäiriöitä ja imeytymishäiriöitä. CD:n kliiniset oireet vaihtelevat potilaiden iän mukaan. Alle 2-3-vuotiailla lapsilla on useimmiten klassinen CD, kun taas vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla on yleensä epätyypillisiä muotoja . Viime aikoihin asti CD:n varma diagnoosi on tehty ohutsuolen biopsian perusteella, mutta vuonna 2012 Euroopan lasten gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemustieteen yhdistys (ESPGHAN) muokkasi uudelleen lasten CD:tä koskevat diagnostiset ohjeensa . Uusien suositusten mukaan (taulukko I) IgA:n anti-intestinaalisen transglutaminaasi 2 -vasta-aineen (TGA-IgA) esiintyminen on herkin serologinen merkkiaine, ja näiden spesifisten vasta-aineiden havaitsemisen yhdessä IgA:n kokonaismäärityksen kanssa olisi oltava ensimmäisiä testejä, kun CD:tä epäillään oireilevilla lapsilla.
Taulukko I
Uudet ESPGHAN-ohjeet lasten keliakian diagnosoimiseksi
| Potilasryhmä | Diagnostinen lähestymistapa |
|---|---|
| Oireilevat potilaat |
|
| CD:n diagnosointi ilman pohjukaissuolen biopsiaa |
|
Uutuussuositusten mukaisesti, CD:n diagnosointi ilman biopsiaa sallitaan tietyissä tapauksissa . Tällainen diagnostinen lähestymistapa koskee potilaita, joilla on kliinisiä CD-oireita ja jotka täyttävät tiukasti seuraavat kriteerit: 1) TGA-IgA on erittäin koholla (yli 10 kertaa normaaliarvojen yläraja), 2) vasta-ainepositiivisuus on varmistettu IgA anti-endomysialisten vasta-aineiden (EMA) avulla verinäytteestä, joka on otettu erillään alkuperäisestä testistä, 3) positiiviset HLA-DQ2- tai/ja -DQ8-haplotyypit on varmistettu geneettisillä testeillä ja 4) vaste gluteenittomalle ruokavaliolle on havaittu. Tästä huolimatta pohjukaissuolen näytteiden histologista arviointia modifioitua Marsh-Oberhuber-luokitusta käyttäen suositaan edelleen muissa tapauksissa, mukaan lukien IgA-puutospotilaat, joilla esiintyy vain IgG-luokan vasta-aineita.
Histologisiin kriteereihin kuuluvat intraepiteelisten lymfosyyttien (IEL) määrä 100:aa enterosyyttiä kohti ohutsuolessa, kryptojen liikakasvun esiintyminen ja/tai kyynärpussin atrofia. IEL:ien lisääntynyttä määrää pidetään itse asiassa tärkeimpänä CD:hen viittaavana histologisena piirteenä, koska ohutsuolen limakalvon atrofiaa, jossa normaalit suoliston säikeet puuttuvat, voi esiintyä monissa sairaustyypeissä, kuten mikrovillusten inkluusiotaudissa, autoimmuuni-enteropatiassa, ruoka-aineyliherkkyydessä (esimerkiksi lehmänmaidolle, kananmunille tai soijalle) ja eosinofiilisessä gastroenteriitissä . Aiemmin CD diagnosoitiin litteiden pohjukaissuomulohkojen perusteella (aste 3 Marsh-Oberhuberin asteikon mukaan). Uusissa kriteereissä oletetaan, että lyhentyneet suolilihakset (aste 2) riittävät CD:n tunnistamiseen, ja tautia olisi epäiltävä oireilevilla potilailla, joilla IEL:n määrä on merkittävästi lisääntynyt (> 30/100 enterosyyttiä) . Uusissa diagnostisissa kriteereissä korostetaan TGA-IgA-määrityksen merkitystä, ja EMA:lla on sitä tukeva rooli. Siitä huolimatta nykyisiä suosituksia ei ole aina otettu käyttöön, mikä voi aiheuttaa vaikeuksia diagnoosiprosessin aikana.
Raportoimme tapauksen, jossa CD-diagnoosi oli haastava murrosikäisellä tytöllä, jolle tehtiin EMA-tutkimus ensimmäisenä serologisena testinä.
14-vuotias tyttö otettiin aluesairaalaan viisi viikkoa jatkuneen kroonisen ripulin vuoksi. Vastaanoton yhteydessä tehdyssä fyysisessä tutkimuksessa ei havaittu poikkeavuuksia lukuun ottamatta heikosti kehittynyttä ihonalaista kudosta – sekä kehon massa että pituus olivat 3. persentiilissä. Laboratoriokokeissa todettiin leukosytoosia ja eosinofiliaa sekä kohonnut IgE-taso. CD:n poissulkemiseksi tehtiin EMA-kokeet, jotka olivat negatiivisia. Ultraäänikuvissa ei havaittu poikkeavuuksia. Negatiiviset ulosteviljelmät poissulkevat ruoansulatuskanavan infektiot. Edellä mainitut laboratoriotulokset huomioon ottaen tehtiin kolonoskopia ilman gastroduodenoskopiaa. Histologinen tutkimus osoitti paksusuolen kroonista tulehdusta, jossa oli polymorfisia infiltraatteja, joissa eosinofiilit hallitsivat. Tytölle, jonka alkuperäinen kotiutusdiagnoosi oli haavainen paksusuolentulehdus (UC), annettiin mesalatsiinia, ja hänet ohjattiin Varsovassa sijaitsevan Children’s Memorial Health Institute (CMHI) -lastentautien muistoinstituutin (Children’s Memorial Health Institute, CMHI) gastroenterologian, hepatologian ja ruokintahäiriöiden osastolle diagnoosin laajentamiseksi. Ensin suoritettiin täydellinen serologinen testaus ESPGHANin CD-diagnoosia koskevien ohjeiden mukaisesti (TGA-IgA, kokonais-IgA ja EMA, jotka olivat aiemmin olleet negatiivisia). Kokonais-IgA oli normaaleissa rajoissa, TGA-IgA oli suurentunut (22 U/ml; normaali vaihteluväli enintään 10 U/ml) ja EMA oli lievästi positiivinen tiitterissä 1:5, mutta negatiivinen tiitterissä 1:10. Sekä gastroduodenoskopia että kolonoskopia tehtiin. Histologisessa tutkimuksessa havaittiin patologisia muutoksia, jotka rajoittuivat pohjukaissuoleen. Vaikka pohjukaissuolen säikeet olivat normaalisti muodostuneet ilman tulehdusta (kuva 1 A), IEL:ien määrä oli lisääntynyt ja vaihteli 30:stä 50:een lymfosyyttiin 100:aa enterosyyttiä kohti (kuva 1 B). Näin ollen histologiset muutokset luokiteltiin muutetun Marsh-Oberhuber-luokituksen mukaan luokkaan 1. Paksusuolessa ei ollut poikkeavuuksia, joten UC-diagnoosi suljettiin pois ja mesalatsiinihoito lopetettiin. Tytölle määrättiin tavanomainen gluteeniton ruokavalio, ja 6 kuukautta myöhemmin hänet otettiin uudelleen CMHI:hen valvontagastrodroduodenoskopiaa varten. Tällä kertaa histopatologiset piirteet viittasivat selvästi CD:hen, ja ne luokiteltiin Marsh-Oberhuberin luokituksen mukaan asteeseen 3 C. Joko pohjukaissuolen sipulissa tai muissa pohjukaissuolen osissa havaittiin litteitä suonikalvoja, joissa IEL:n määrä oli huomattavasti lisääntynyt (50 lymfosyyttiä 100:aa enterosyyttiä kohti) ja kohtalaisia polymorfisia infiltraatteja lamina propria:ssa (kuva 2). Toistetut serologiset testit osoittivat kohonnutta TGA-IgA-tasoa (16 U/ml) ja negatiivista EMA:ta tiitterissä 1:5. Lopulta todettiin CD. Potilaalle määrättiin gluteeniton ruokavalio ja seurantakäynti gastroenterologian poliklinikalla. Tällä hetkellä tyttö voi hyvin, ripuli on loppunut ja hänen ravitsemustilansa on parantunut.
A – Ensimmäisen sairaalahoidon aikana Lasten Muistiterveysinstituutissa otetun pohjukaissuolen biopsianäyte. Pohjukaissuolen säikeet ovat normaalisti muodostuneet ilman tulehdusta, IEL:ien määrä on huomattavasti lisääntynyt, vaihdellen 30:stä 50:een lymfosyyttiin 100 enterosyyttiä kohti. Alkuperäinen suurennos 20×. B – Anti-CD3-vasta-aineella (punainen väri) värjättyjen IEL:ien lisääntynyt määrä näkyy pohjukaissuolen näytteessä. Alkuperäinen suurennos 40×
Toisen sairaalahoidon aikana otettu koepalanäyte sipulin pohjukaissuolesta. Kuvassa näkyvät aktiiviselle CD:lle tyypilliset litistyneet suonikalvot ja merkittävästi lisääntynyt IEL-luku. Alkuperäinen suurennos 20×
Raportoimme 14-vuotiaan murrosikäisen tytön tapauksen esimerkkinä epäasianmukaisesta lähestymistavasta CD:n diagnostiseen harjoitteluun. Vaikka uudet ESPGHAN-ohjeet laadittiin kaksi vuotta sitten, niiden täytäntöönpanossa on edelleen ongelmia. Potilaamme otettiin aluesairaalaan kroonisen ripulin vuoksi, jossa CD:n poissulkemiseksi tehtiin vain EMA-testi. Negatiivisten serologisten tulosten ja UC-epäilyn vuoksi tehtiin vain kolonoskopia. Meidän laitoksessamme täydellinen serologinen seulonta osoitti positiivista TGA-IgA:ta ja negatiivista EMA:ta titterillä 1:10 (emme tiedä, mitä EMA:n titteriä aluesairaalassa käytettiin, mutta usein kaupallisesti hyväksytty seerumin laimennus on 1:10). Monet tutkimukset vahvistavat, että TGA-IgA:n herkkyys on suurempi kuin EMA:n. Lisäksi TGA-immunomääritykset ovat helpompia suorittaa, vähemmän subjektiivisia ja helpommin automatisoitavissa kuin EMA-immunomääritykset. Näin ollen TGA-vasta-ainetestejä tarjotaan todennäköisemmin ensisijaisina seulontamäärityksinä CD:n arvioinnissa, ei ainoastaan lapsipotilailla vaan myös aikuisilla. Tällä hetkellä EMA:ta tulisi käyttää vain valikoiduissa tapauksissa, kun CD-diagnoosi voidaan tehdä ilman ohutsuolen koepalaa, eli lapsilla ja nuorilla, joiden oireet viittaavat CD:hen ja joilla on korkea TGA-IgA-pitoisuus > 10 kertaa normaaliarvon yläraja . Tässä tilanteessa vasta-ainepositiivisuus olisi varmistettava EMA:lla verinäytteestä, joka on otettu alkuperäisestä testistä erillään, jotta vältettäisiin verinäytteiden virheellisestä merkitsemisestä tai muista teknisistä virheistä johtuvat väärät positiiviset serologiset tulokset. Jos CD-diagnoosi halutaan vahvistaa ilman pohjukaissuolen näytteiden histologista analyysia, on lisäksi tehtävä HLA-molekyylitutkimus HLA-DQ2- ja/tai HLA-DQ8-haplotyyppien vahvistamiseksi. Havaintomme ovat osoittaneet, että noin 20-30 prosentissa tapauksista CD voidaan tunnistaa ilman biopsiaa. Lisäksi viimeisten kahden vuoden aikana yhä useampien lasten diagnoosi on vahvistettu tällä tavoin instituutissamme. Kuvatun tytön kohdalla ohutsuolen koepala oli kuitenkin välttämätön. Ensimmäisestä biopsiasta saaduissa pohjukaissuolen näytteissä todettiin vain lisääntynyt IEL:n määrä, joka rajoittui pohjukaissuoleen. Näin ollen potilaalla voitiin diagnosoida vain niin sanottu potentiaalinen CD-tyyppi (positiiviset spesifiset keliakian vasta-aineet ja aste 1 Marsh-Oberhuberin asteikon mukaan), mutta toistaiseksi ei ole olemassa selkeitä suosituksia siitä, pitäisikö tällaisissa tapauksissa aloittaa gluteeniton ruokavalio. Koska potilastamme oli jo hoidettu tulehduskipulääkkeillä epäillyn paksusuolentulehduksen vuoksi ja jotta voitiin varmistaa tavanomaisen, gluteenittoman ruokavalion vaikutus pohjukaissuolen histologisiin ominaisuuksiin, endoskopia ja biopsia toistettiin 6 kuukautta myöhemmin. Tällä kertaa histologiset muutokset vahvistivat lopulta CD-diagnoosin. On tarpeen korostaa, että CD:n histologiset piirteet ovat hajanaisia ja kehittyvät dynaamisesti riippuen joko nautitun gluteenin annoksesta tai gluteenille altistumisen kestosta. Lisäksi joillakin potilailla niitä esiintyy vain pohjukaissuolen sipulissa . Tämän vuoksi kudosnäytteet olisi otettava mieluiten ylemmän endoskopian aikana sipulista (vähintään yksi näyte) ja pohjukaissuolen toisesta tai kolmannesta osasta (yhteensä vähintään neljä näytettä) . Tapauksemme osoittaa, että spesifisen TGA:n esiintyminen voi edeltää tyypillisiä histologisia muutoksia ohutsuolessa, ja limakalvopoikkeavuudet kehittyvät ajan myötä, kun noudatetaan normaalia gluteeniruokavaliota. Näin ollen potilaille, joilla on positiiviset spesifiset TGA-IgA-vasta-aineet ja joilla ei ole spesifisiä histologisia muutoksia, olisi tehtävä seurantabiopsia. Vaikka potilaallemme ei tehty HLA-tutkimusta, tällaisille epätyypillisille potilaille voitaisiin tehdä molekyylitestaus, koska sen negatiivinen ennustearvo on suuri (noin 99 prosentilla potilaista on HLA-DQ2- ja/tai HLA-DQ8-haplotyyppi). Mielenkiintoista oli, että toisen kolonoskopian aikana otetuissa näytteissä oli normaalit histologiset piirteet, kun taas paksusuolessa oli todettu krooninen tulehdus, johon liittyi polymorfisia ja eosinofiilisiä infiltraatteja, kun kolonoskopia oli tehty aluesairaalassa. Tätä ilmiötä on vaikea selittää. Ei kuitenkaan voida sulkea pois hypoteesia, jonka mukaan CD:n puhkeaminen johtui tulehduksellisista/allergisista reaktioista muihin antigeeneihin kuin gluteeniin. Vaikka gluteeni on CD:n tärkein ulkoinen aiheuttaja, sen saanti ei selitä täysin taudin patogeneesiä. Tauti voi kehittyä milloin tahansa elämän aikana riippumatta ruokavaliosta – riippumatta siitä, sisältääkö se gluteeniproteiineja vai ei. Lahdenperä ym. ovat osoittaneet, että gluteeniton ruokavalio, joka parantaa limakalvovaurioita, ei korjaa CD:n lisääntynyttä pro-inflammatoristen välittäjäaineiden aktivaatiota. Siksi muiden ympäristötekijöiden uskotaan olevan osallisena CD:n patologisten prosessien käynnistymisessä ja etenemisessä. Lopuksi on korostettava, että CD-tautia sairastavan henkilön koko perheen olisi oltava lääketieteellisessä seurannassa, koska he kuuluvat taudin kehittymisen riskiryhmään . Alustavat tutkimuksemme osoittivat, että noin 6 prosentilla CD-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisista on diagnosoimaton CD . Valitettavasti Puolan sairausvakuutus ei kata potilaan lähisukulaisten CD-seulontaa.
TGA-IgA-vasta-aineet ovat herkkiä ja spesifisiä CD:n merkkiaineita, ja ESPGHAN:n ohjeiden mukaan TGA-IgA tulisi todeta ensimmäisenä serologisena testinä, kun CD:tä epäillään oireilevilta potilailta, joilla on normaali IgA-taso.