PMC

Celiakie (CD) je chronické autoimunitní střevní onemocnění způsobené nesnášenlivostí lepku . Je charakterizována imunitně zprostředkovanou enteropatií spojenou s maldigescí a malabsorpcí většiny živin a vitaminů. Klinické projevy CD se liší v závislosti na věku pacientů. Děti mladší 2-3 let ve většině případů trpí klasickou CD, zatímco u starších dětí a dospělých se obvykle vyskytují atypické formy . Až donedávna byla pevná diagnóza CD stanovena na základě biopsie tenkého střeva; v roce 2012 však Evropská společnost pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) znovu upravila svá diagnostická doporučení pro CD u dětí . Podle nových doporučení (tabulka I) je nejcitlivějším sérologickým markerem přítomnost IgA protilátek proti střevní transglutamináze 2 (TGA-IgA) a detekce těchto specifických protilátek spolu se stanovením celkového IgA by měla být prvním vyšetřením při podezření na CD u symptomatických dětí.

Podle nových doporučení, je v určitých případech povolena diagnóza CD bez biopsie . Takový diagnostický přístup se týká pacientů, kteří mají klinické příznaky CD a striktně splňují následující kritéria: 1) TGA-IgA jsou vysoce zvýšené (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), 2) pozitivita protilátek je ověřena pomocí IgA anti-endomysiálních protilátek (EMA) ze vzorku krve odebraného odděleně od původního testu, 3) pozitivní HLA-DQ2 a/nebo -DQ8 haplotypy jsou potvrzeny genetickými testy a 4) je pozorována odpověď na bezlepkovou dietu. Nicméně v ostatních případech, včetně pacientů s deficitem IgA, u nichž jsou přítomny pouze protilátky třídy IgG, se stále upřednostňuje histologické hodnocení vzorků duodena s použitím modifikované Marsh-Oberhuberovy klasifikace.

Histologická kritéria zahrnují počet intraepiteliálních lymfocytů (IEL) na 100 enterocytů v tenkém střevě, přítomnost hyperplazie krypt a/nebo vilózní atrofie. Zvýšený počet IEL je ve skutečnosti považován za nejdůležitější histologický znak svědčící pro CD, protože atrofie sliznice tenkého střeva s absencí normálních střevních klků se může vyskytovat u mnoha jednotek, jako je například mikrovilární inkluzní choroba, autoimunitní enteropatie, intolerance potravin (např. kravského mléka, vajec nebo sóji) a eozinofilní gastroenteritida . Dříve byla CD diagnostikována na základě přítomnosti zploštělých duodenálních klků (stupeň 3 podle Marsh-Oberhuberovy stupnice). Nová kritéria předpokládají, že k rozpoznání CD stačí zkrácené klky (stupeň 2) a podezření na onemocnění by mělo být vysloveno u symptomatických pacientů s výrazně zvýšeným počtem IEL (> 30 na 100 enterocytů) . Nová diagnostická kritéria zdůrazňují význam stanovení TGA-IgA s podpůrnou rolí EMA. Nicméně současná doporučení nebyla vždy zavedena, což může vést k obtížím během diagnostického procesu.

Popisujeme případ náročné diagnózy CD u dospívající dívky, u které bylo jako první sérologické vyšetření provedeno vyšetření EMA.

Čtrnáctiletá dívka byla přijata do regionální nemocnice kvůli chronickému průjmu přetrvávajícímu 5 týdnů. Fyzikální vyšetření při přijetí neodhalilo žádné abnormality kromě špatně vyvinutého podkoží – tělesná hmotnost i výška na 3. percentilu. Laboratorní testy prokázaly leukocytózu a eozinofilii se zvýšenou hladinou IgE. K vyloučení CD byly provedeny testy EMA, které byly negativní. Ultrazvukové vyšetření neprokázalo žádné abnormality. Negativní kultivace stolice vyloučila gastrointestinální infekce. S ohledem na výše uvedené laboratorní výsledky byla provedena kolonoskopie bez gastroduodenoskopie. Histologické vyšetření prokázalo chronický zánět v tlustém střevě s polymorfními infiltráty, v nichž dominovaly eozinofily. Dívce s původní propouštěcí diagnózou ulcerózní kolitidy (UC) byl podán mesalazin a byla odeslána na Oddělení gastroenterologie, hepatologie a poruch výživy Dětského zdravotního ústavu (CMHI) ve Varšavě k rozšíření diagnostického vyšetření. Nejprve bylo provedeno kompletní sérologické vyšetření podle pokynů ESPGHAN pro diagnostiku CD (TGA-IgA, celkový IgA a EMA, které byly dříve negativní). Bylo zjištěno celkové IgA v mezích normy, zvýšené TGA-IgA (22 U/ml; normální rozmezí do 10 U/ml) a mírně pozitivní EMA v titru 1 : 5, ale negativní v titru 1 : 10. Při vyšetření bylo zjištěno, že se jedná o CD. Byla provedena gastroduodenoskopie i kolonoskopie. Histologické vyšetření odhalilo patologické změny omezené na duodenum. Ačkoli duodenální klky byly normálně utvářené s absencí zánětu (obrázek 1 A), počet IEL byl zvýšený a pohyboval se od 30 do 50 lymfocytů na 100 enterocytů (obrázek 1 B). Histologické změny tak byly klasifikovány jako stupeň 1 podle modifikované Marsh-Oberhuberovy klasifikace. V tlustém střevě nebyly zjištěny žádné abnormality, proto byla vyloučena diagnóza UC a léčba mesalazinem byla ukončena. Byla nařízena běžná bezlepková dieta a po 6 měsících byla dívka znovu přijata do ČMMJ za účelem provedení kontrolní gastroduodenoskopie. Tentokrát histopatologické znaky jednoznačně svědčily pro CD a byly klasifikovány jako stupeň 3 C podle Marsh-Oberhuberovy klasifikace. Buď v duodenálním bulbu, nebo v jiných částech duodena byly pozorovány oploštělé klky s výrazně zvýšeným počtem IEL (50 lymfocytů na 100 enterocytů) a mírné polymorfní infiltráty v lamina propria (obr. 2). Opakovaná sérologická vyšetření prokázala zvýšenou hladinu TGA-IgA (16 U/ml) a negativní EMA v titru 1 : 5. Nakonec byla rozpoznána CD. Byla nařízena bezlepková dieta a následná návštěva gastroenterologické ambulance. V současné době se dívce daří dobře, průjem ustal a její výživový stav se zlepšil.

Uvádíme případ 14leté dospívající dívky jako příklad nevhodného přístupu k diagnostickému cvičení CD. Přestože nová doporučení ESPGHAN vznikla před dvěma lety, problémy s jejich uplatňováním stále přetrvávají. Naše pacientka byla přijata do regionální nemocnice kvůli chronickému průjmu, kde bylo s cílem vyloučit CD provedeno pouze vyšetření EMA. V důsledku negativních sérologických výsledků a podezření na UC byla provedena pouze kolonoskopie. V našem ústavu kompletní sérologické vyšetření prokázalo pozitivní TGA-IgA a negativní EMA v titru 1 : 10 (nevíme, jaký titr EMA byl použit v krajské nemocnici, ale často komerčně přijímané ředění séra je 1 : 10). Mnohé studie potvrzují, že TGA- IgA vykazuje vyšší citlivost než EMA . Kromě toho se imunoanalýza TGA provádí snadněji, je méně subjektivní a lépe se dá automatizovat než imunoanalýza EMA. Je tedy pravděpodobnější, že testy anti-TGA budou nabízeny jako screeningové testy první volby při hodnocení CD, a to nejen u dětských pacientů, ale i u dospělých . V současné době by se EMA měla používat pouze ve vybraných případech, kdy lze diagnózu CD stanovit bez biopsie tenkého střeva, tj. u dětí a dospívajících s příznaky svědčícími pro CD a s vysokou koncentrací TGA-IgA > 10násobek horní hranice normy . V této situaci by měla být pozitivita protilátek ověřena pomocí EMA ze vzorku krve odebraného při jiné příležitosti než při původním testu, aby se předešlo falešně pozitivním výsledkům sérologie v důsledku chybného označení krevních vzorků nebo jiných technických chyb. Kromě toho, pokud má být diagnóza CD stanovena bez histologické analýzy vzorků duodena, musí být provedeno molekulární vyšetření HLA k potvrzení haplotypů HLA-DQ2 a/nebo HLA-DQ8. Naše pozorování ukázala, že přibližně ve 20-30 % případů lze CD rozpoznat bez biopsie. V posledních 2 letech je navíc na našem pracovišti takto stanovena diagnóza u stále většího počtu dětí. U popisované dívky však byla biopsie tenkého střeva nezbytná. Vzorky duodena získané z první biopsie prokázaly pouze zvýšený počet IEL omezený na duodenum. U pacientky tak mohl být diagnostikován pouze tzv. potenciální typ CD (pozitivita specifických celiakálních protilátek a stupeň 1 podle Marsh-Oberhuberovy škály), ale zatím neexistují jasná doporučení, zda by v takových případech měla být zavedena bezlepková dieta. Vzhledem k tomu, že náš pacient byl již dříve léčen protizánětlivými léky kvůli podezření na kolitidu, a s cílem ověřit vliv běžné, bezlepkové diety na histologické vlastnosti duodena, byla endoskopie s biopsií zopakována po 6 měsících. Tentokrát histologické změny definitivně potvrdily diagnózu CD. Je nutné zdůraznit, že histologické rysy u CD jsou nejednotné a vyvíjejí se dynamicky v závislosti buď na dávce požitého lepku, nebo na délce expozice lepku . Navíc se u některých pacientů objevují pouze v duodenálním bulbu . Proto by měly být při horní endoskopii odebrány vzorky tkáně nejlépe z bulbu (alespoň jeden vzorek) a z druhé nebo třetí části duodena (dohromady alespoň čtyři vzorky) . Náš případ ukazuje, že přítomnost specifické TGA může předcházet typickým histologickým změnám v tenkém střevě a slizniční abnormality se vyvíjejí v průběhu času při aplikaci diety s normálním obsahem lepku. U pacientů s pozitivními specifickými protilátkami TGA-IgA a absencí specifických histologických změn by tedy měla být provedena následná biopsie. Ačkoli u našeho pacienta nebylo provedeno vyšetření HLA, u takto atypických pacientů by mohlo být provedeno molekulární vyšetření vzhledem k jeho velké negativní prediktivní hodnotě (přibližně 99 % pacientů má haplotyp HLA-DQ2 a/nebo HLA-DQ8) . Zajímavé je, že vzorky odebrané při druhé kolonoskopii vykazovaly normální histologické znaky, zatímco při kolonoskopii v regionální nemocnici byl v tlustém střevě zjištěn chronický zánět s polymorfními a eozinofilními infiltráty. Tento jev je obtížné vysvětlit. Nelze však vyloučit hypotézu, že vznik CD byl iniciován zánětlivými/alergickými reakcemi na jiné antigeny než lepek. Ačkoli je lepek hlavním zevním spouštěčem CD, jeho příjem patogenezi onemocnění plně nevysvětluje. Onemocnění se může rozvinout kdykoli v průběhu života bez ohledu na stravu – ať už obsahuje bílkoviny lepku, nebo ne. Lahdenperä et al. prokázali, že bezlepková dieta, která zlepšuje slizniční léze, nenapravuje zvýšenou aktivaci prozánětlivých mediátorů CD . Proto se předpokládá, že se na iniciaci a progresi patologických procesů u CD podílejí další faktory prostředí. Závěrem je třeba zdůraznit, že celá rodina osoby s CD by měla být pod lékařským dohledem vzhledem k tomu, že spadá do vysoce rizikové skupiny pro rozvoj onemocnění . Naše předběžné studie ukázaly, že přibližně 6 % příbuzných prvního stupně pacientů s CD má nediagnostikovanou CD . Bohužel screening CD u blízkých příbuzných pacienta není hrazen polským zdravotním pojištěním.

Protilátky TGA-IgA jsou citlivým a specifickým markerem CD a podle pokynů ESPGHAN by se TGA-IgA měla zjišťovat jako první sérologický test při podezření na CD u symptomatických pacientů s normální hladinou IgA.