Discussion
W tym badaniu mieliśmy na celu opisanie częstości występowania IF z MRI mózgu u zdrowych uczestników w wieku od 45 do 75 lat badania populacyjnego, z których większość stanowili potomkowie pierwszego stopnia pacjentów z AD. Stwierdzone IF zostały sklasyfikowane wyłącznie na podstawie cech MRI i nie zostały potwierdzone w dalszych badaniach. IF stwierdzono u 27,0% uczestników, co jest wynikiem podobnym do wyników badań z udziałem starszych uczestników7 i wyższym niż częstość występowania typowa dla większości wcześniejszych badań z udziałem porównywalnych populacji.8 Niemniej jednak niektóre inne prace podają znacznie wyższe wskaźniki częstości występowania.9 Rozbieżności te można w większości tłumaczyć kryteriami definiowania IF, cechami technicznymi (rodzaj i jakość sekwencji MRI oraz wyszkolenie osoby czytającej skan)13,28-30 oraz charakterystyką uczestników badania (obecność chorób współistniejących, wybór badań przesiewowych i pochodzenie etniczne).28,29 Na przykład w retrospektywnym badaniu obejmującym 1000 bezobjawowych ochotników tylko 18% z nich prezentowało IF.7 W porównaniu z naszym badaniem, zakres wiekowy ich populacji (3-83 lat) był szerszy, włączając bardzo młodych uczestników, którzy są mniej podatni na obecny zanik miąższu lub patologię naczyniową.
Ogółem, stwierdziliśmy dodatnią korelację między częstością występowania IF a wzrastającym wiekiem, podczas gdy żadne różnice w zależności od płci nie wydawały się znaczące. Oprócz wieku uczestnika, rozdzielczość MRI używanych w poprzednich badaniach była ogólnie gorsza, zmniejszając w ten sposób ich zdolność do wykrywania mikrokrwawień lub małych jamistości. Ogólnie rzecz biorąc, większą częstość występowania IF odnotowuje się w badaniach wykorzystujących co najmniej jedną sekwencję o wysokiej rozdzielczości.8,9,13,30-33 Sekwencja T2-zależna GRE ułatwia wykrywanie krwotoków, mikrokrwawień mózgowych i zwapnień.34 Sekwencja T2-zależna jest szczególnie czuła w wykrywaniu infratentorialnej patologii mózgu; natomiast FLAIR jest dedykowana do identyfikacji choroby małych naczyń.34 Z drugiej strony, nie stosowaliśmy MRI z wzmocnieniem kontrastowym. Uważa się, że brak kontrastu może pozostawić niektóre małe zmiany niezauważone,6 i niedoszacować częstość występowania IF.13
Różnice w definicji IF również przyczyniają się do zróżnicowania zgłaszanej częstości występowania IF wśród wcześniejszych badań w literaturze. W większości z nich,8,13,28-30 klasyfikacja IF była oparta na wcześniejszych wytycznych,28 składających się z trzech kategorii jako funkcji ich znaczenia klinicznego. W naszym przypadku zdecydowaliśmy się zakwalifikować każde odkryte znalezisko strukturalne jako IF, niezależnie od jego znaczenia klinicznego. W tym względzie inne badania nie uwzględniły WMH jako IF,13,28,29 które zostały zgłoszone jako zmiany związane z wiekiem. My jednak uznaliśmy WMH z punktacją Fazekasa ≥2 za IF, ponieważ przez innych autorów były one uważane za wtórne do patologii małych naczyń.25-27,35 WMH mają istotne znaczenie kliniczne i wiążą się z czynnikami ryzyka, co podkreśla, że nie powinny być ignorowane jako nieuniknione „ciche” konsekwencje fizjologicznego starzenia się mózgu.36 W naszym badaniu u 7,8% uczestników stwierdzono istotne WMH (punktacja Fazekasa ≥2), a ich częstość występowania istotnie wzrastała wraz z wiekiem. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze obserwacje, w których stwierdzono 10-krotny wzrost częstości występowania WMH u osób w wieku powyżej 55 lat, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka choroby małych naczyń, takimi jak nadciśnienie tętnicze i cukrzyca.3,11,13 Niemniej jednak częstość występowania WMH w naszym badaniu jest mniejsza niż w innych pracach oceniających IF u osób zdrowych, najprawdopodobniej dlatego, że obejmowały one starszych uczestników.7,9,10,37
Bezobjawowe zawały lakunarne są często opisywane w badaniach obrazowych u bezobjawowych osób starszych.34 Nasze wyniki są zgodne z poprzednimi badaniami donoszącymi, że lacunes są powszechnym IF w mózgach osób w wieku 60 lat, a ich częstość występowania, jak również rozmiar wzrastały wraz z wiekiem.9,38,39
Jeśli chodzi o utratę objętości mózgu, 7,0% uczestników naszego badania prezentowało utratę objętości mózgu większą niż oczekiwana przez wiek, a jej częstość znacząco wzrastała wraz z wiekiem. W jednym z badań z udziałem starszych uczestników (73 lata) wykazano nieco większą częstość występowania utraty objętości mózgu (18%) niż w naszym badaniu.7 W tym względzie należy zauważyć, że kryteria włączenia do naszego badania były bardzo ścisłe w zakresie definicji normalnego poznania. Dlatego uczestnicy z subklinicznymi zaburzeniami poznawczymi mogli zostać wykluczeni z badania, co skutkowało mniejszą częstością występowania zaników korowych. Ogólnie rzecz biorąc, utrata objętości mózgu nie jest uważana za IF, ponieważ jest względnie normalna u osób starszych.3,28,30 Jednak uznaliśmy tych z utratą objętości mózgu większą niż oczekiwana przez wiek za IF, ponieważ ich manifestacja może odzwierciedlać obecność subklinicznej patologii. Rzeczywiście, wiadomo, że tempo progresji globalnego i regionalnego zaniku mózgu wiąże się z przyszłym pogorszeniem poznawczym i konwersją do demencji.40-42 Nieoczekiwanie, osoby bez rodzinnej historii AD wykazały większą częstość występowania nieprawidłowych zaników mózgu dla ich wieku. Różnica ta wynikała jednak z atrofii w płatach czołowych, a zatem nie można jej przypisać wczesnej patologii AD. W regionach znanych z wpływu AD, takich jak kora skroniowa i ciemieniowa, nie znaleziono różnic w częstości występowania atrofii między uczestnikami z i bez znanego wywiadu AD.
W odniesieniu do dystrybucji IF zależnej od płci, statystycznie istotne różnice między płciami znaleziono w częstości występowania utraty objętości mózgu, która była częstsza u mężczyzn, i nowotworów, które były bardziej powszechne u kobiet. Wśród tych ostatnich, podobnie jak w poprzednich pracach,3,7-9,13,28 najczęstszym nowotworowym znaleziskiem mózgu były oponiaki (1,7%). Stwierdzono, że częstość występowania oponiaków jest około trzykrotnie wyższa u kobiet, a największą różnicę obserwuje się między 30 a 59 rokiem życia.43 W naszym badaniu większa częstość występowania oponiaków niż w poprzednio opisywanym badaniu (0,9% w ref. 13) może wynikać z zastosowania rezonansu magnetycznego o wyższej rozdzielczości przestrzennej. Bezobjawowe oponiaki wymagają ścisłej obserwacji klinicznej i radiologicznej w celu wykluczenia szybko powiększających się guzów.43
Nasza próba została wybrana poprzez bardzo dokładny proces przesiewowy w celu zapewnienia, że włączeni uczestnicy byli klinicznie i poznawczo normalni. Niemniej jednak, mimo że malformacje Chiariego stanowiły kryterium wykluczenia, znaleźliśmy sześciu uczestników, którzy nie byli świadomi ich posiadania. Inną mocną stroną naszego badania, która może prowadzić do większej zgłaszanej częstości występowania, jest to, że protokół MRI był jednolity dla wszystkich uczestników i zastosowano sekwencje MRI o wysokiej rozdzielczości. Ponadto wszystkie obrazy zostały przejrzane przez tego samego neuroradiologa, maksymalizując w ten sposób jednorodność odczytów i raportów. Rzeczywiście, doświadczenie czytającego jest innym czynnikiem, który ma wpływ na wykrywanie IF.13,29-34,44-46
Ścisłe kryteria rekrutacji w badaniu ALFA mogą leżeć u podstaw głównego ograniczenia tego badania w tym, że wyniki przedstawione tutaj mogą nie odzwierciedlać częstości występowania IF w populacji ogólnej. Większy odsetek naszych ochotników był potomkami pierwszego stopnia pacjentów z AD niż to, czego można by oczekiwać od populacji ogólnej. Dlatego nasze szacunki dotyczące częstości występowania nie powinny być rozpatrywane z perspektywy epidemiologicznej, ale mają znaczenie dla projektowania badań prewencyjnych w AD. Kolejnym ograniczeniem jest operacjonalizacja statusu wywiadu rodzinnego jako kryterium wzbogacającego dla tych badań. Najlepiej byłoby, gdyby wywiad rodzinny był poparty dokumentacją kliniczną, która może być trudno dostępna. W naszej kohorcie 53% przypadków z dodatnim wywiadem rodzinnym było poparte potwierdzoną dokumentacją medyczną. Ponadto, istnieje pewna arbitralność w ustalaniu wartości odcięcia w wieku wystąpienia AD w przypadku indeksowym w celu określenia pozytywnego statusu wywiadu rodzinnego, a wybór różnych wartości progowych może wpływać na obserwowane szacunki chorobowości. W kohorcie ALFA próg ten ustalono na <75 lat w oparciu o wcześniejszą literaturę potwierdzającą, że wiek początku AD w przypadku indeksu musi być ograniczony, ponieważ jest mniej prawdopodobne, że demencja występująca w bardzo podeszłym wieku ma silny komponent genetyczny.47,48 Ta granica 75 lat została wykorzystana przez nas i inne badania, które łączą wiele loci podatności w globalny wynik ryzyka genetycznego, aby poprawić przewidywanie osób zagrożonych zachorowaniem na AD.49
Wciąż toczy się otwarta debata dotycząca ujawniania IF uczestnikom biorącym udział w badaniach obrazowych, ponieważ wciąż brakuje dowodów, na których można by oprzeć praktykę w zakresie równowagi między szkodą a korzyścią w informowaniu uczestników badań o wynikach.5 W istniejącym piśmiennictwie oceniano wolę informowania uczestników w warunkach medycznych i pozamedycznych. W tym względzie, wśród uczestników badań ankietowanych w USA w 2005 roku, 90% ze 105 respondentów stwierdziło, że chcieliby być informowani o wszelkich IF, z których 60% wolałoby, aby było to dokonywane przez lekarza z zespołu badawczego.50 W każdym razie, dalsze badania w celu lepszego zrozumienia klinicznych i etycznych implikacji IF i ich ujawniania są potrzebne do opracowania opartej na dowodach polityki postępowania z nimi. W naszym badaniu ochotnicy zostali poinformowani o naszej polityce ujawniania wyników badań nieistotnych z klinicznego punktu widzenia i wyrazili na to zgodę, podpisując formularz świadomej zgody na udział w badaniu. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali raport radiologiczny z badania MRI (nie tylko ci, u których stwierdzono jakiś wynik (istotny klinicznie lub nie), ale także ci, u których w ogóle go nie stwierdzono). Przeszkolony lekarz objaśniał uczestnikom wyniki badań, aby zapewnić jasną informację na temat ich znaczenia klinicznego lub jego braku. Wyniki istotne klinicznie były kierowane do dalszej obserwacji specjalistycznej. Wyniki nieistotne klinicznie były również zgłaszane, a ochotnicy byli wspierani przez infolinię, jeśli mieli dalsze pytania lub potrzebowali dodatkowych wyjaśnień. Mimo że nie mierzyliśmy psychologicznego wpływu ujawniania wyników badań innych niż klinicznie istotne, warto wspomnieć, że spośród 65 uczestników badania żaden z nich nie skorzystał z infolinii. Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowaliśmy żadnego przypadku, w którym ujawnienie wyników badań spowodowało jakiekolwiek niedogodności: uczestnicy przyjęli informację do wiadomości i pozytywnie odczuli informację zwrotną. Niemniej jednak interesujące byłoby zbadanie psychologicznego wpływu znajomości tych wyników na jakość życia tych uczestników.
Podsumowując, opisujemy tutaj, że MRI mózgu zdrowych uczestników w średnim wieku wykazują stosunkowo wysoką częstość występowania IF (27,0%), nawet po wykluczeniu osób z subtelnymi zmianami poznawczymi. Jako całość, pozytywna korelacja między prewalencją IF i wzrastającym wiekiem była znaleziona i, wewnątrz specyficznych kategorii IF, odpowiednie WMH, lacunes i prewalencja utraty objętości mózgu znacząco wzrosła z wiekiem. Łącznie nie stwierdzono istotnych różnic między płciami w ogólnej częstości występowania IF. Jednakże utrata objętości mózgu była częstsza u mężczyzn, a nowotwory występowały częściej u kobiet.
Głównym ograniczeniem tego badania są szczególne kryteria rekrutacji w projekcie ALFA, które przemawiają przeciwko uogólnianiu naszych danych na populację ogólną. Ponadto, trudność w ustaleniu wartości odcięcia dla wieku wystąpienia AD w przypadku indeksowym może mieć wpływ na to, czy IF występuje częściej u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z AD. Niemniej jednak warto wspomnieć, że większość naszych uczestników to potomkowie pierwszego stopnia pacjentów z AD, a zatem przedstawione tutaj wyniki mają szczególne znaczenie dla nowych badań obrazowych w kontekście zapobiegania AD u zdrowych poznawczo uczestników w średnim wieku.
.