Discussione
In questo studio, abbiamo cercato di descrivere la prevalenza di IF dalla risonanza magnetica del cervello in partecipanti sani di età compresa tra 45 e 75 anni di uno studio basato sulla popolazione, la maggior parte dei quali discendenti di primo grado di pazienti con AD. Gli IF trovati sono stati classificati sulla base delle loro caratteristiche MRI solo e non sono stati confermati da ulteriori studi. L’IF è stato trovato nel 27,0% dei partecipanti, che è simile agli studi che hanno coinvolto partecipanti più anziani7 e più alto della prevalenza tipicamente riportata nella maggior parte degli studi precedenti con popolazioni comparabili.8 Tuttavia, alcuni altri articoli riportano tassi di prevalenza molto più alti.9 Queste discrepanze possono essere per lo più spiegate dai criteri di definizione di ciò che costituisce un IF, dalle caratteristiche tecniche (tipo e qualità delle sequenze di risonanza magnetica e l’addestramento del lettore di scansioni)13 ,28-30 e dalle caratteristiche dei partecipanti inclusi (presenza di comorbidità, selezione dello screening ed etnia).28 ,29 Per esempio, in uno studio retrospettivo che ha incluso 1000 volontari asintomatici, solo il 18% di loro ha presentato un IF.7 Rispetto al nostro studio, il range di età della loro popolazione (3-83 anni) era più ampio e includeva partecipanti molto giovani che sono meno inclini all’atrofia del parenchima presente o alla patologia vascolare.
In generale, abbiamo trovato una correlazione positiva tra la prevalenza di IF e l’aumento dell’età, mentre nessuna differenza sesso-specifica è apparsa significativa. Oltre all’età dei partecipanti, la risoluzione delle risonanze magnetiche utilizzate negli studi precedenti era generalmente peggiore, riducendo così la loro capacità di rilevare microbleeds o piccoli cavernomi. In generale, una maggiore prevalenza di IF è riportata negli studi che utilizzano almeno una sequenza ad alta risoluzione.8 ,9 ,13 ,30-33 Una GRE pesata in T2 facilita l’individuazione di emorragie, microbleed cerebrali e calcificazioni.34 Una sequenza pesata in T2 è particolarmente sensibile nel rilevare la patologia cerebrale infratentoriale; nel frattempo, la FLAIR è dedicata all’identificazione della malattia dei piccoli vasi.34 D’altra parte, non abbiamo utilizzato la RM con contrasto. Si pensa che l’assenza di contrasto lasci alcune piccole lesioni inosservate,6 e sottostimi la prevalenza di IF.13
Le differenze nella definizione di IF contribuiscono anche alla variazione della prevalenza di IF riportata tra gli studi precedenti in letteratura. Nella maggior parte di essi,8 ,13 ,28-30 la classificazione di IF era basata su linee guida precedenti,28 che consistevano in tre categorie in funzione della loro rilevanza clinica. Nel nostro caso, abbiamo scelto di classificare come IF qualsiasi reperto strutturale scoperto, indipendentemente dalla sua rilevanza clinica. A questo proposito, altri studi non hanno incluso WMH come IF,13 ,28 ,29 che sono stati riportati come cambiamenti legati all’età. Tuttavia, abbiamo considerato le WMH con un punteggio Fazekas ≥2 come IF, perché sono state considerate come secondarie alla patologia dei piccoli vasi da altri autori.25-27 ,35 Le WMH hanno importanti associazioni cliniche e di fattori di rischio, sottolineando che non dovrebbero essere ignorate come inevitabili conseguenze “silenziose” del fisiologico invecchiamento del cervello.36 Nel nostro studio, il 7,8% dei partecipanti presentava WMH rilevanti (punteggio Fazekas ≥2) e la loro prevalenza aumentava significativamente con l’avanzare dell’età. Questi risultati confermano i risultati precedenti in cui un aumento di 10 volte nella prevalenza di WMH è stato trovato in partecipanti di età superiore ai 55 anni, soprattutto in quelli con fattori di rischio per la malattia dei piccoli vasi come l’ipertensione e il diabete.3 ,11 ,13 Tuttavia, la prevalenza di WMH nel nostro studio è inferiore rispetto ad altri lavori che valutano IF in individui sani, molto probabilmente perché quelli includevano partecipanti più anziani.7 ,9 ,10 ,37
Infarti lacunari asintomatici sono spesso riportati in studi di imaging su individui anziani asintomatici.34 I nostri risultati sono in accordo con studi precedenti che riportano che le lacune sono IF comuni nel cervello di individui di 60 anni, e la loro prevalenza così come le dimensioni aumentano con l’età.9 ,38 ,39
Per quanto riguarda la perdita di volume del cervello, il 7,0% dei partecipanti al nostro studio ha presentato una perdita di volume del cervello superiore a quella prevista dall’età e la sua prevalenza è aumentata significativamente con l’aumentare dell’età. Uno studio che ha coinvolto partecipanti più anziani (73 anni) ha rivelato una prevalenza di perdita di volume cerebrale leggermente superiore (18%) rispetto al nostro.7 A questo proposito, va notato che i criteri di inclusione del nostro studio erano molto rigorosi nella definizione di cognizione normale. Pertanto, i partecipanti con deterioramento cognitivo subclinico possono essere stati esclusi dallo studio, risultando così in una minore prevalenza di atrofie corticali. Generalmente, la perdita di volume cerebrale non è considerata un IF poiché è relativamente normale negli anziani.3 ,28 ,30 Tuttavia, abbiamo considerato come IF quelli con una perdita di volume cerebrale maggiore di quella prevista dall’età perché la loro manifestazione può riflettere la presenza di una patologia subclinica. Infatti, è noto che il tasso di progressione dell’atrofia cerebrale globale e regionale è associato al futuro deterioramento cognitivo e alla conversione in demenza.40-42 Inaspettatamente, gli individui senza una storia familiare di AD hanno mostrato una maggiore prevalenza di atrofie cerebrali anormali per la loro età. Tuttavia, questa differenza è stata guidata da atrofie nel lobo frontale, e quindi non può essere attribuibile alla patologia precoce di AD. Nelle regioni note per essere colpite da AD, come la corteccia temporale e parietale, non sono state trovate differenze nella prevalenza di atrofia tra i partecipanti con e senza una storia familiare di AD.
Per quanto riguarda la distribuzione specifica del genere di IF, differenze statisticamente significative tra i generi sono stati trovati nella prevalenza di perdita di volume del cervello che era più frequente negli uomini, e neoplasie che erano più prevalenti nelle donne. All’interno di quest’ultimo, e in modo simile ai lavori precedenti,3,7-9,13,28 i meningiomi erano il reperto neoplastico cerebrale più comune (1,7%). L’incidenza dei meningiomi è stata riportata essere circa tre volte superiore nelle donne, con la maggiore differenza osservata tra i 30 e i 59 anni.43 Nel nostro studio, la maggiore prevalenza di meningiomi riscontrata rispetto a uno studio precedentemente riportato (0,9% in rif. 13) può essere attribuita all’uso di RM con una risoluzione spaziale più elevata. I meningiomi asintomatici richiedono un attento follow-up clinico e radiologico per escludere tumori che si ingrandiscono rapidamente.43
Il nostro campione è stato selezionato attraverso un processo di screening molto accurato per garantire che i partecipanti inclusi fossero clinicamente e cognitivamente normali. Tuttavia, anche se le malformazioni di Chiari costituivano un criterio di esclusione, abbiamo trovato sei partecipanti che non sapevano di averle. Un altro punto di forza del nostro studio, che può portare ad una maggiore prevalenza riportata, è che il protocollo di risonanza magnetica era uniforme per tutti i partecipanti e sono state utilizzate sequenze di risonanza magnetica ad alta risoluzione. Inoltre, tutte le immagini sono state riviste dallo stesso neuroradiologo, massimizzando così l’omogeneità delle letture e dei rapporti. Infatti, l’esperienza del lettore è un altro fattore che ha un’influenza sul rilevamento di IF.13 ,29-34 ,44-46
I rigidi criteri di reclutamento nello studio ALFA possono essere alla base della principale limitazione di questo studio in quanto i risultati qui riportati potrebbero non riflettere la prevalenza di IF nella popolazione generale. Una percentuale maggiore dei nostri volontari erano discendenti di primo grado di pazienti con AD rispetto a quanto ci si aspetterebbe dalla popolazione generale. Pertanto, le nostre stime di prevalenza non dovrebbero essere considerate da una prospettiva epidemiologica, ma sono di interesse per la progettazione di studi di prevenzione di AD. Un’altra limitazione è l’operazionalizzazione dello stato della storia familiare come criterio di arricchimento per questi studi. Idealmente, la storia familiare dovrebbe essere supportata da cartelle cliniche che potrebbero essere di difficile accesso. Nella nostra coorte, il 53% dei casi con un’anamnesi familiare positiva sono stati supportati da cartelle cliniche confermate. Oltre a questo, c’è una certa arbitrarietà nello stabilire un valore di cut-off nell’età di insorgenza dell’AD nel caso indice per determinare uno stato di anamnesi familiare positivo e la selezione di diversi valori di soglia può avere un impatto sulle stime di prevalenza osservate. Nella coorte ALFA, questa soglia è stata fissata a <75 anni sulla base della letteratura precedente che sostiene che l’età di insorgenza dell’AD nel caso indice deve essere limitata in quanto la demenza che si verifica in età molto avanzata è meno probabile che abbia una forte componente genetica.47 ,48 Questo limite di 75 anni è stato utilizzato da noi e da altri studi che combinano più loci di suscettibilità in un punteggio di rischio genetico globale per migliorare la previsione degli individui a rischio di soffrire di AD.49
C’è ancora un dibattito aperto riguardo alla divulgazione dell’IF ai partecipanti che partecipano a studi di imaging, poiché mancano ancora prove su cui basare la pratica sul bilancio tra danno e beneficio nell’informare i partecipanti alla ricerca sui risultati.5 La letteratura esistente ha valutato la volontà dei partecipanti in ambienti medici e non medici di essere informati. A questo proposito, tra i partecipanti allo studio intervistati negli USA nel 2005, il 90% dei 105 intervistati ha detto che avrebbe voluto essere informato di qualsiasi IF, di cui il 60% preferiva che questo fosse fatto da un medico del team di ricerca.50 In ogni caso, ulteriori ricerche per comprendere meglio le implicazioni cliniche ed etiche degli IF e la loro divulgazione sono necessarie per sviluppare politiche basate sull’evidenza per la loro gestione. Nel nostro studio, i volontari sono stati informati sulla nostra politica di divulgare i risultati non clinicamente rilevanti e hanno accettato firmando il modulo di consenso informato dello studio. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un rapporto radiologico della loro risonanza magnetica (non solo quelli che presentavano un risultato (clinicamente rilevante o meno), ma anche quelli che non presentavano alcun risultato). Un medico addestrato ha spiegato i risultati ai partecipanti al fine di fornire informazioni chiare sulla loro rilevanza clinica o mancanza di essa. I risultati clinicamente rilevanti sono stati indirizzati a un follow-up specialistico. Anche i risultati non clinicamente rilevanti sono stati riportati e i volontari sono stati facilitati da una linea di assistenza nel caso in cui avessero ulteriori domande o bisogno di ulteriori chiarimenti. Anche se non abbiamo misurato l’impatto psicologico della divulgazione di risultati non clinicamente rilevanti, vale la pena ricordare che su 65 eventi, nessuno di loro ha mai fatto uso di questa linea di assistenza. In generale, non abbiamo percepito alcun caso in cui la divulgazione abbia causato disagi: i partecipanti hanno riconosciuto l’informazione e sentito il feedback positivamente. Tuttavia, sarebbe interessante indagare l’impatto psicologico della conoscenza di questi risultati sulla qualità della vita di questi partecipanti.
In conclusione, descriviamo qui che le risonanze magnetiche del cervello di partecipanti sani di mezza età mostrano una prevalenza relativamente alta di IF (27,0%) anche dopo aver escluso gli individui con alterazioni cognitive sottili. Nel complesso, è stata trovata una correlazione positiva tra la prevalenza di IF e l’aumento dell’età e, all’interno di specifiche categorie di IF, la prevalenza di WMH, lacune e perdita di volume del cervello è aumentata significativamente con l’età. Insieme, non sono state trovate differenze significative tra i sessi nella prevalenza generale di IF. Tuttavia, la perdita di volume cerebrale era più frequente negli uomini e le neoplasie erano più prevalenti nelle donne.
La principale limitazione di questo studio è il particolare criterio di reclutamento nel progetto ALFA che argomenta contro la generalizzazione dei nostri dati nella popolazione generale. Inoltre, la difficoltà di stabilire un valore di cut-off nell’età di insorgenza dell’AD nel caso indice può avere un impatto sul fatto che l’IF sia più prevalente nei parenti di primo grado dei pazienti con AD. Tuttavia, vale la pena ricordare che la maggior parte dei nostri partecipanti sono discendenti di primo grado di pazienti con AD, e quindi i risultati qui presentati sono di particolare rilevanza per nuovi studi di imaging nel contesto della prevenzione di AD in partecipanti di mezza età cognitivamente sani.