Diskussion
I denne undersøgelse havde vi til formål at beskrive forekomsten af IF fra hjerne-MRI hos raske deltagere på mellem 45 og 75 år i en befolkningsbaseret undersøgelse, hvoraf de fleste var førstegrads efterkommere af patienter med Alzheimers sygdom. De fundne IF blev klassificeret alene på grundlag af deres MRI-karakteristika og blev ikke bekræftet ved yderligere undersøgelser. IF blev fundet hos 27,0 % af deltagerne, hvilket svarer til undersøgelser med ældre deltagere7 og er højere end den prævalens, der typisk er rapporteret i de fleste tidligere undersøgelser med sammenlignelige populationer.8 Ikke desto mindre rapporterer nogle andre artikler om meget højere prævalensrater.9 Disse uoverensstemmelser kan for det meste forklares ved kriterierne for at definere, hvad der udgør en IF, tekniske karakteristika (type og kvalitet af MRI-sekvenser og uddannelse af scanningslæseren)13 ,28-30 og karakteristika for de inkluderede deltagere (tilstedeværelse af comorbiditeter, udvælgelse af screening og etnicitet).28 ,29 I en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 1000 asymptomatiske frivillige, var det f.eks. kun 18 % af dem, der havde IF.7 I sammenligning med vores undersøgelse var aldersspektret i deres population (3-83 år) bredere, herunder meget unge deltagere, som er mindre tilbøjelige til at have den nuværende parenkymatrofi eller vaskulær patologi.
Samlet set fandt vi en positiv korrelation mellem prævalensen af IF og stigende alder, mens ingen kønsspecifikke forskelle syntes signifikante. Ud over deltagernes alder var opløsningen af de MRI’er, der blev anvendt i tidligere undersøgelser, generelt dårligere, hvilket reducerede deres evne til at detektere mikroblødninger eller små kavernomer. Generelt rapporteres en højere prævalens af IF i undersøgelser, der anvender mindst én højopløsningssekvens.8 ,9 ,13 ,30-33 En T2-vægtet GRE letter påvisningen af blødninger, cerebrale mikroblødninger og forkalkninger.34 En T2-vægtet sekvens er særlig følsom til påvisning af infratentorial hjernepatologi; i mellemtiden er FLAIR dedikeret til at identificere sygdom i små kar.34 På den anden side anvendte vi ikke kontrastforstærket MRT. Fraværet af kontrast menes at efterlade nogle små læsioner ubemærket,6 og undervurdere prævalensen af IF.13
Differencer i definitionen af IF bidrager også til variationen i den rapporterede IF-prævalens blandt tidligere undersøgelser i litteraturen. I de fleste af dem,8 ,13 ,28-30 var klassificeringen af IF baseret på tidligere retningslinjer,28 bestående af tre kategorier som funktion af deres kliniske relevans. I vores tilfælde valgte vi at kategorisere ethvert strukturelt fund, der blev opdaget, som en IF uanset dets kliniske relevans. I denne henseende inkluderede andre undersøgelser ikke WMH som en IF,13 ,28 ,29 som blev rapporteret som aldersrelaterede ændringer. Vi betragtede imidlertid WMH med en Fazekas-score ≥2 som IF, fordi de af andre forfattere er blevet betragtet som sekundære til patologi i små kar af andre forfattere.25-27 ,35 WMH har vigtige kliniske og risikofaktorforbindelser, hvilket understreger, at de ikke bør ignoreres som uundgåelige “tavse” konsekvenser af hjernens fysiologiske aldring.36 I vores undersøgelse havde 7,8 % af deltagerne relevante WMH (Fazekas-score ≥2), og deres prævalens steg signifikant med stigende alder. Disse resultater bekræfter tidligere resultater, hvor der blev fundet en 10-dobbelt stigning i prævalensen af WMH hos deltagere over 55 år, især hos dem med risikofaktorer for sygdom i små kar såsom hypertension og diabetes.3 ,11 ,13 Ikke desto mindre er prævalensen af WMH i vores undersøgelse lavere end i andre værker, der evaluerer IF hos raske personer, sandsynligvis fordi disse omfattede ældre deltagere.7 ,9 ,10 ,37
Amptomatiske lacunære infarkter rapporteres ofte i billeddannelsesundersøgelser af ældre asymptomatiske personer.34 Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der rapporterer, at lacuner er almindelige IF i hjernen hos personer i 60’erne, og at deres prævalens såvel som deres størrelse steg med alderen.9 ,38 ,39
Med hensyn til tab af hjernevolumen, havde 7,0 % af deltagerne i vores undersøgelse et tab af hjernevolumen, der var større end forventet i forhold til alderen, og dets prævalens steg signifikant med stigende alder. En undersøgelse med ældre deltagere (73 år) viste en lidt højere prævalens af hjernevolumetab (18 %) end vores undersøgelse.7 I denne henseende skal det bemærkes, at inklusionskriterierne for vores undersøgelse var meget strenge med hensyn til definitionen af normal kognition. Derfor kan deltagere med subklinisk kognitiv svækkelse være blevet udelukket fra undersøgelsen, hvilket kan have resulteret i en lavere prævalens af kortikal atrofiering. Generelt betragtes tab af hjernevolumen ikke som en IF, da det er relativt normalt hos ældre.3 ,28 ,30 Vi betragtede dog dem med et hjernevolumetab, der er større end det forventede ved alder, som en IF, fordi deres manifestation kan afspejle tilstedeværelsen af subklinisk patologi. Det er nemlig kendt, at progressionshastigheden af global og regional hjerneatrofi er forbundet med fremtidig kognitiv forringelse og konvertering til demens.40-42 Uventet viste personer uden en familiehistorie af AD en større prævalens af unormal hjerneatrofi i forhold til deres alder. Denne forskel var imidlertid drevet af atrofier i frontallappen, og den kan derfor ikke tilskrives tidlig AD-patologi. I regioner, der vides at være påvirket af AD, såsom den temporale og parietale cortex, blev der ikke fundet nogen forskelle i atrofiprævalens mellem deltagere med og uden en kendt historie om AD.
Med hensyn til kønsspecifik fordeling af IF blev der fundet statistisk signifikante forskelle mellem kønnene i prævalensen af hjernevolumetab, der var hyppigere hos mænd, og neoplasier, der var mere udbredt hos kvinder. Inden for sidstnævnte, og i lighed med tidligere arbejder,3 ,7-9 ,13 ,28 var meningiomer det mest almindelige neoplastiske hjernefund (1,7 %). Forekomsten af meningiomer er blevet rapporteret til at være omkring tre gange højere hos kvinder, med den største forskel observeret mellem 30 og 59 år.43 I vores undersøgelse kan den højere prævalens af meningiomer, der blev fundet end i en tidligere rapporteret undersøgelse (0,9 % i ref. 13), tilskrives brugen af MRI’er med en højere rumlig opløsning. Asymptomatiske meningiomer kræver tæt klinisk og radiologisk opfølgning for at udelukke hurtigt voksende tumorer.43
Vores stikprøve blev udvalgt gennem en meget præcis screeningsproces for at sikre, at de inkluderede deltagere var klinisk og kognitivt normale. Ikke desto mindre fandt vi, selv om Chiari-malformationer udgjorde et udelukkelseskriterium, seks deltagere, som ikke var klar over, at de bar på dem. En anden styrke ved vores undersøgelse, som kan føre til en højere rapporteret prævalens, er, at MRI-protokollen var ensartet for alle deltagere, og at der blev anvendt højopløselige MRI-sekvenser. Desuden blev alle billeder gennemgået af den samme neuroradiolog, hvilket maksimerer homogeniteten af aflæsningerne og rapporterne. Faktisk er læserens erfaring en anden faktor, der har indflydelse på påvisningen af IF.13 ,29-34 ,44-46
De strenge rekrutteringskriterier i ALFA-undersøgelsen kan ligge til grund for den største begrænsning i denne undersøgelse, idet de resultater, der er rapporteret her, muligvis ikke afspejler forekomsten af IF i den generelle befolkning. En større procentdel af vores frivillige var førstegradssønner af patienter med AD, end hvad man kunne forvente af den generelle befolkning. Derfor bør vores prævalensestimater ikke betragtes ud fra et epidemiologisk perspektiv, men er af interesse for udformningen af forsøg med forebyggelse af AD. En anden begrænsning er operationaliseringen af familiehistorisk status som berigelseskriterier for disse forsøg. Ideelt set bør familiehistorien understøttes af kliniske journaler, som det kan være vanskeligt at få adgang til. I vores kohorte blev 53 % af tilfældene med en positiv familiehistorie understøttet af bekræftede lægejournaler. Dertil kommer, at der er en vis vilkårlighed i fastsættelsen af en grænseværdi for alderen for AD-udbruddet i indekstilfældet til bestemmelse af en positiv familiehistorisk status, og valg af forskellige tærskelværdier kan påvirke de observerede prævalensestimater. I ALFA-kohorten er denne tærskelværdi fastsat til <75 år baseret på tidligere litteratur, der støtter, at alderen for AD-udbruddet i indekstilfældet skal begrænses, da demens, der opstår i en meget høj alder, er mindre tilbøjelig til at have en stærk genetisk komponent.47 ,48 Denne grænse på 75 år er blevet anvendt af os og andre undersøgelser, der kombinerer flere modtagelighedsloci i en global genetisk risikoscore for at forbedre forudsigelsen af personer, der er i risiko for at få AD.49
Der er stadig en åben debat om oplysning om IF til deltagere, der deltager i billeddiagnostiske undersøgelser, da der stadig mangler dokumentation, som kan danne grundlag for praksis om balancen mellem skade og fordel ved at oplyse forskningsdeltagere om resultater.5 Den eksisterende litteratur har evalueret deltagernes vilje til at blive informeret i medicinske og ikke-medicinske sammenhænge. I denne henseende sagde 90 % af 105 respondenter blandt undersøgelsesdeltagere, der blev spurgt i USA i 2005, at de ville informeres om eventuelle IF, hvoraf 60 % foretrak, at dette skulle gøres af en læge i forskningsholdet50. Under alle omstændigheder er der behov for yderligere forskning for bedre at forstå de kliniske og etiske konsekvenser af IF og oplysning herom med henblik på at udvikle evidensbaserede politikker for håndtering heraf. I vores undersøgelse blev frivillige informeret om vores politik om at afsløre ikke-klinisk relevante fund og gav deres samtykke hertil ved at underskrive undersøgelsens informerede samtykkeformular. Alle deltagere modtog en radiologisk rapport om deres MRI (ikke kun dem, der havde et fund (klinisk relevant eller ej), men også dem, der ikke havde noget fund overhovedet). En uddannet læge forklarede fundene for deltagerne for at give klare oplysninger om deres kliniske relevans eller mangel på samme. Klinisk relevante fund blev henvist til specialistopfølgning. Ikke-klinisk relevante fund blev også rapporteret, og de frivillige fik hjælp af en hjælpelinje, hvis de havde yderligere spørgsmål eller behov for yderligere afklaring. Selv om vi ikke målte den psykologiske virkning af at oplyse om ikke-klinisk relevante fund, er det værd at nævne, at ud af de 65 begivenheder var der ingen af dem, der gjorde brug af denne hjælpelinje. Generelt set oplevede vi ikke noget tilfælde, hvor afsløringen forårsagede nogen ulempe: deltagerne anerkendte oplysningerne og følte tilbagemeldingen positivt. Ikke desto mindre ville det være interessant at undersøge den psykologiske indvirkning af at kende disse fund på disse deltageres livskvalitet.
Sammenfattende beskriver vi her, at hjerne-MRI’er af raske deltagere i middelalderen viser en relativt høj prævalens af IF (27,0 %), selv efter udelukkelse af personer med subtile kognitive forandringer. Som helhed blev der fundet en positiv korrelation mellem prævalensen af IF og stigende alder, og inden for specifikke IF-kategorier steg prævalensen af relevante WMH, lacuner og hjernevolumen tab signifikant med alderen. Sammenlagt blev der ikke fundet nogen signifikante forskelle mellem kønnene i den generelle forekomst af IF. Dog var tab af hjernevolumen hyppigere hos mænd, og neoplasier var mere udbredt hos kvinder.
Den største begrænsning i denne undersøgelse er de særlige rekrutteringskriterier i ALFA-projektet, som taler imod en generalisering af vores data til den generelle befolkning. Desuden kan vanskeligheden ved at fastsætte en grænseværdi for alderen for AD-udbruddet i indekstilfældet have en indvirkning på, om IF er mere udbredt hos førstegradsslægtninge til patienter med AD. Ikke desto mindre er det værd at nævne, at de fleste af vores deltagere er førstegradssønner til patienter med AD, og derfor er de resultater, der præsenteres her, af særlig relevans for nye billeddannelsesundersøgelser i forbindelse med forebyggelse af AD hos kognitivt sunde deltagere i den midaldrende alder.