Keskustelu
Tässä tutkimuksessa pyrimme kuvaamaan aivojen magneettikuvauksesta saatavien aivojen magneettikuvauslöydösten esiintyvyyttä terveillä 45-75-vuotiailla väestölähtöisen tutkimuksen osanottajilla, jotka olivat suurimmaksi osaksi Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen jälkeläisiä. Löydetyt IF:t luokiteltiin pelkästään niiden MRI-ominaisuuksien perusteella, eikä niitä vahvistettu lisätutkimuksilla. IF löytyi 27,0 prosentilta osallistujista, mikä on samankaltainen kuin iäkkäämpiä osallistujia koskevissa tutkimuksissa7 ja korkeampi kuin useimmissa aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa on ollut vertailukelpoinen populaatio.8 Joissakin muissa tutkimuksissa on kuitenkin raportoitu paljon korkeampia esiintyvyyslukuja.9 Nämä eroavaisuudet johtuvat suurimmaksi osaksi IF:n määrittelykriteereistä, teknisistä ominaisuuksista (magneettikuvaussekvenssien tyyppi ja laatu sekä kuvanlukijan koulutus)13 ,28-30 ja mukana olleiden osallistujien ominaisuuksista (liitännäissairauksien esiintyminen, seulontatutkimuksen valinta ja etninen tausta).28 ,29 Esimerkiksi retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 1 000 oireetonta vapaaehtoista, vain 18 prosentilla heistä esiintyi IF:tä.7 Verrattuna tutkimukseemme, heidän populaationsa ikähaarukka (3-83 vuotta) oli laajempi, mukaan lukien hyvin nuoret osallistujat, jotka ovat vähemmän alttiita nykyiselle parenchyma-atrofialle tai verisuonipatologialle.
Kokonaisuutena havaitsimme positiivisen korrelaation IF:n esiintyvyyden ja iän lisääntymisen välillä, kun taas sukupuoleen liittyviä eroja ei näkynyt merkittävästi. Osallistujien iän lisäksi aiemmissa tutkimuksissa käytettyjen magneettikuvausten resoluutio oli yleensä huonompi, mikä vähensi niiden kykyä havaita mikroverenvuotoja tai pieniä kavernoomia. Yleensä IF:n suurempi esiintyvyys on raportoitu tutkimuksissa, joissa on käytetty vähintään yhtä korkean resoluution sekvenssiä.8 ,9 ,13 ,30-33 T2-painotteinen GRE helpottaa verenvuotojen, aivojen mikroverenvuotojen ja kalkkeutumien havaitsemista.34 T2-painotteinen sekvenssi on erityisen herkkä infratentoriaalisen aivopatologian havaitsemisessa, kun taas FLAIR-kuvaus on tarkoitettu pienten verisuonitautien havaitsemiseen.34 Emme toisaalta käyttäneet kontrastia vahvistavaa magneettikuvausta. Kontrastin puuttumisen uskotaan jättävän joitakin pieniä leesioita huomaamatta,6 ja aliarvioivan IF:n esiintyvyyttä.13
Eroavaisuudet IF:n määritelmässä vaikuttavat myös siihen, että kirjallisuudessa aiemmissa tutkimuksissa raportoidut IF:n esiintyvyydet vaihtelevat. Useimmissa niistä,8 ,13 ,28-30 IF:n luokittelu perustui aiempiin ohjeisiin,28 jotka koostuivat kolmesta luokasta niiden kliinisen merkityksen mukaan. Meidän tapauksessamme päätimme luokitella kaikki havaitut rakenteelliset löydökset IF:ksi riippumatta niiden kliinisestä merkityksestä. Tältä osin muissa tutkimuksissa WMH:ta ei luokiteltu IF:ksi,13 ,28 ,29 jotka ilmoitettiin ikään liittyvinä muutoksina. Pidimme kuitenkin WMH:ta, jonka Fazekasin pisteet olivat ≥2, IF:nä, koska muut kirjoittajat ovat pitäneet niitä sekundaarisina pienten verisuonten patologiaan nähden.25-27 ,35 WMH:lla on merkittäviä kliinisiä ja riskitekijäyhteyksiä, mikä korostaa sitä, että niitä ei pitäisi jättää huomiotta aivojen fysiologisen ikääntymisen väistämättöminä, ”äänettöminä” seurauksina.36 Tutkimuksessamme 7,8 %:lla osanottajista havaittiin relevanttia WMH:ta (Fazekasin pistemäärät ≥2), ja niiden esiintyvyys lisääntyi merkitsevästi iän lisääntyessä. Nämä tulokset vahvistavat aiemmat havainnot, joiden mukaan WMH:n esiintyvyys oli 10-kertainen yli 55-vuotiailla osallistujilla, erityisesti niillä, joilla oli pienten verisuonitautien riskitekijöitä, kuten verenpainetauti ja diabetes.3 ,11 ,13 WMH:n esiintyvyys tutkimuksessamme on kuitenkin alhaisempi kuin muissa töissä, joissa arvioitiin IF:n esiintyvyyttä terveillä yksilöillä, mitä todennäköisimmin siksi, että kyseisissä tutkimuksissa oli mukana iäkkäämpiä osallistujia.7 ,9 ,10 ,37
Osymptomaattisia lakunaari-infarkteja raportoidaan usein ikääntyneiden oireettomien yksilöiden aivojen kuvauskuvissa.34 Tuloksemme ovat sopusoinnussa aiempien tutkimusten kanssa, joissa on raportoitu, että lakuunit ovat yleisiä IF 60-vuotiaiden henkilöiden aivoissa, ja niiden esiintyvyys sekä koko kasvoivat iän myötä.9 ,38 ,39
Aivojen tilavuushäviön osalta 7,0 %:lla tutkimuksemme osanottajista esiintyi iän myötä odotettua suurempaa aivojen tilavuushäviötä, ja sen esiintyvyys lisääntyi merkitsevästi iän myötä. Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui iäkkäämpiä osallistujia (73-vuotiaita), aivojen tilavuushäviön esiintyvyys oli hieman suurempi (18 %) kuin meidän tutkimuksessamme.7 Tältä osin on huomattava, että tutkimuksemme sisäänottokriteerit olivat hyvin tiukat normaalin kognition määritelmän osalta. Sen vuoksi tutkimuksesta on voitu jättää pois osallistujat, joilla oli subkliininen kognitiivinen heikkeneminen, mikä on johtanut pienempään aivokuoren surkastumisen esiintyvyyteen. Yleensä aivojen tilavuushäviötä ei pidetä IF:nä, koska se on iäkkäillä suhteellisen normaalia.3 ,28 ,30 Pidimme kuitenkin IF:nä niitä, joiden aivojen tilavuushäviö oli suurempi kuin iän perusteella odotettavissa oleva, koska niiden ilmeneminen voi heijastaa subkliinistä patologiaa. Tiedetäänkin, että aivojen globaalin ja alueellisen atrofian etenemisnopeus on yhteydessä kognitiivisen toimintakyvyn tulevaan heikkenemiseen ja siirtymiseen dementiaan.40-42 Odottamattomasti henkilöillä, joilla ei ollut Alzheimerin taudin sukuhistoriaa, havaittiin ikäänsä nähden enemmän epänormaaleja aivojen atrofioita. Tämä ero johtui kuitenkin otsalohkon surkastumisista, joten se ei voi johtua varhaisesta Alzheimerin taudin patologiasta. Alueilla, joiden tiedetään kärsivän Alzheimerin taudista, kuten ohimo- ja parietaalikorteksissa, ei havaittu eroja atrofian esiintyvyydessä niiden osallistujien välillä, joilla oli ja joilla ei ollut tuttua Alzheimerin tautihistoriaa.
Sukupuoleen perustuvan IF:n jakauman osalta havaittiin tilastollisesti merkitseviä eroja sukupuolten välillä aivojen tilavuuden häviämisen esiintyvyydessä, joka oli yleisempää miehillä, ja kasvainten esiintyvyydessä, jotka olivat yleisempiä naisilla. Viimeksi mainituissa ja aiempien töiden tapaan3 ,7-9 ,13 ,28 meningeoomat olivat yleisin aivojen kasvainlöydös (1,7 %). Meningeoomien esiintyvyyden on raportoitu olevan noin kolminkertainen naisilla, ja suurin ero on havaittu 30-59 vuoden iässä.43 Tutkimuksessamme todettu suurempi meningeoomien esiintyvyys kuin aiemmin raportoidussa tutkimuksessa (0,9 %, ks. viite 13) voi johtua siitä, että tutkimuksessa käytettiin korkeamman spatiaalisen resoluution magneettikuvauksia. Oireettomat meningeoomat vaativat tiivistä kliinistä ja radiologista seurantaa, jotta voidaan sulkea pois nopeasti suurentuvat kasvaimet.43
Ositteemme valittiin erittäin tarkalla seulontaprosessilla sen varmistamiseksi, että mukaan otetut osallistujat olivat kliinisesti ja kognitiivisesti normaaleja. Vaikka Chiarin epämuodostumat olivat poissulkukriteeri, löysimme kuitenkin kuusi osallistujaa, jotka eivät tienneet, että heillä oli niitä. Toinen tutkimuksemme vahvuus, joka saattaa johtaa korkeampaan raportoituun esiintyvyyteen, on se, että magneettikuvausprotokolla oli yhdenmukainen kaikille osallistujille ja että käytettiin korkean resoluution magneettikuvausjaksoja. Lisäksi kaikki kuvat tarkisti sama neuroradiologi, mikä maksimoi lukemien ja raporttien homogeenisuuden. Lukijan kokemus on toinen tekijä, joka vaikuttaa IF:n havaitsemiseen.13 ,29-34 ,44-46
ALFA-tutkimuksen tiukat rekrytointikriteerit saattavat olla tämän tutkimuksen tärkeimmän rajoituksen taustalla, sillä tässä raportoidut tulokset eivät välttämättä kuvasta IF:n esiintyvyyttä väestössä. Vapaaehtoisistamme suurempi osa oli Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen jälkeläisiä kuin mitä olisi odotettavissa yleisestä väestöstä. Siksi esiintyvyysarvioita ei pitäisi tarkastella epidemiologisesta näkökulmasta, mutta ne ovat kiinnostavia AD:n ehkäisytutkimusten suunnittelun kannalta. Toinen rajoitus on sukuhistoriallisen aseman operationalisointi näiden tutkimusten rikastamiskriteereinä. Ihannetapauksessa sukuhistoriaa olisi tuettava kliinisillä tiedoilla, joita saattaa olla vaikea saada käyttöön. Kohortissamme 53 prosentilla tapauksista, joiden sukuhistoria oli positiivinen, oli vahvistetut sairauskertomukset. Tämän lisäksi AD:n puhkeamisiän raja-arvon asettaminen indeksitapauksen kohdalla positiivisen sukuhistoriatilanteen määrittämiseksi on jossain määrin mielivaltaista, ja erilaisten raja-arvojen valitseminen voi vaikuttaa havaittuihin esiintyvyysarvioihin. ALFA-kohortissa tämä raja-arvo on <75 vuotta, mikä perustuu aiempaan kirjallisuuteen, jonka mukaan Alzheimerin taudin puhkeamisikää indeksitapauksessa on rajoitettava, koska hyvin korkeassa iässä ilmenevällä dementialla on epätodennäköisemmin vahva geneettinen komponentti.47 ,48 Me ja muut tutkimukset, joissa on yhdistetty useita alttiuslokuksia globaaliksi geneettiseksi riskipisteytykseksi, ovat käyttäneet tätä 75 vuoden raja-arvoa parantaakseen Alzheimerin taudin sairastumisriskin omaavien yksilöiden ennustusta.49
Keskustelu IF:n ilmoittamisesta kuvantamistutkimuksiin osallistuville osallistujille on edelleen avoin, koska vielä ei ole olemassa näyttöä, johon käytäntöä voitaisiin perustaa siitä, mikä on haittojen ja hyötyjen välinen tasapaino, kun tutkimukseen osallistuville kerrotaan löydöksistä.5 Olemassa olevassa kirjallisuudessa on arvioitu lääketieteellisissä ja ei-lääketieteellisissä yhteyksissä osallistujien tahtoa saada tietoa. Yhdysvalloissa vuonna 2005 tehdyssä tutkimuksessa 90 prosenttia 105:stä vastaajasta ilmoitti, että he haluaisivat, että heille ilmoitetaan mahdollisesta IF:stä, ja 60 prosenttia heistä toivoi, että tämän tekisi tutkimusryhmään kuuluva lääkäri.50 Joka tapauksessa tarvitaan lisätutkimusta IF:n kliinisten ja eettisten vaikutusten ja niistä tiedottamisen ymmärtämiseksi paremmin, jotta voidaan kehittää näyttöön perustuvia toimintatapoja IF:n hallintaa varten. Tutkimuksessamme vapaaehtoisille kerrottiin politiikasta, jonka mukaan ei-kliinisesti merkitykselliset löydökset julkistetaan, ja he suostuivat siihen allekirjoittamalla tutkimuksen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen. Kaikki osallistujat saivat radiologisen raportin magneettikuvauksestaan (ei vain ne, joilla oli löydös (oli se kliinisesti merkityksellinen tai ei), vaan myös ne, joilla ei ollut lainkaan löydöksiä). Koulutettu lääkäri selitti löydökset osallistujille antaakseen selkeää tietoa niiden kliinisestä merkityksestä tai merkityksettömyydestä. Kliinisesti merkitykselliset löydökset ohjattiin erikoislääkärin seurantaan. Myös kliinisesti merkityksettömät löydökset raportoitiin, ja vapaaehtoisia autettiin neuvontapuhelimella, jos heillä oli lisäkysymyksiä tai he tarvitsivat lisäselvityksiä. Vaikka emme mitanneet kliinisesti merkityksettömien löydösten ilmoittamisen psykologista vaikutusta, on syytä mainita, että 65 tapahtumasta yksikään ei käyttänyt tätä neuvontapuhelinta. Yleisesti ottaen emme havainneet yhtään tapausta, jossa julkistaminen olisi aiheuttanut haittaa: osallistujat ottivat tiedon vastaan ja suhtautuivat palautteeseen myönteisesti. Olisi kuitenkin mielenkiintoista tutkia, millainen psykologinen vaikutus näiden löydösten tuntemisella on näiden osallistujien elämänlaatuun.
Johtopäätöksenä kuvaamme tässä, että terveiden keski-ikäisten osallistujien aivojen magneettikuvauksista käy ilmi, että aivojen magneettikuvaus osoittaa, että IF:n esiintyvyys on suhteellisen suuri (27,0 %) myös sen jälkeen, kun on suljettu pois henkilöt, joilla on hienovaraisia kognitiivisia muutoksia. Kokonaisuutena havaittiin positiivinen korrelaatio IF:n esiintyvyyden ja iän lisääntymisen välillä, ja tiettyjen IF-luokkien sisällä asiaankuuluvien WMH:n, lakuunien ja aivojen tilavuushäviön esiintyvyys kasvoi merkittävästi iän myötä. Sukupuolten välillä ei havaittu merkittäviä eroja IF:n yleisessä esiintyvyydessä. Aivojen tilavuuden menetys oli kuitenkin yleisempää miehillä ja kasvaimet olivat yleisempiä naisilla.
Tämän tutkimuksen tärkein rajoitus on ALFA-hankkeen erityiset rekrytointikriteerit, jotka estävät tietojemme yleistämisen yleiseen väestöön. Lisäksi vaikeus määrittää raja-arvo AD:n puhkeamisiälle indeksitapauksessa voi vaikuttaa siihen, onko IF yleisempää AD-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisissa. On kuitenkin syytä mainita, että suurin osa osallistujistamme on Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen jälkeläisiä, ja siksi tässä esitetyillä tuloksilla on erityistä merkitystä Alzheimerin taudin ennaltaehkäisyn yhteydessä tehtävissä uusissa kuvantamistutkimuksissa kognitiivisesti terveillä keski-ikäisillä osallistujilla.