Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących innych produktów leczniczych:
Cizapryd:Istnieją doniesienia o zdarzeniach sercowych, w tym Torsades de Pointes u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i cyzapryd. W kontrolowanym badaniu stwierdzono, że jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg raz na dobę i cyzaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę powodowało znaczne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Terfenadyna: Ze względu na występowanie poważnych zaburzeń rytmu serca wtórnych do wydłużenia odstępu QTc u pacjentów otrzymujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym z badań z zastosowaniem flukonazolu w dawce dobowej 200 mg nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu z zastosowaniem flukonazolu w dawce dobowej 400 mg i 800 mg wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawkach 400 mg na dobę lub większych znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy uważnie monitorować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę z terfenadyną.
Astemizol: Jednoczesne podawanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Wynikające z tego zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących zaburzeń rytmu serca typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd: Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Chinidyna: Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z chinidyną może powodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może potencjalnie zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie można zalecać jednoczesnego stosowania następujących innych produktów leczniczych:
Halofantryna: Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może potencjalnie zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci sercowej. Należy unikać takiego połączenia (patrz punkt 4.4).
Sposoby jednoczesnego stosowania, które należy stosować z zachowaniem ostrożności
Amiodaron: jednoczesne podawanie flukonazolu z amiodaronem może zwiększać wydłużenie odstępu QT. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków, zwłaszcza w przypadku stosowania flukonazolu w dużych dawkach (800 mg).
Współczesne stosowanie następujących innych produktów leczniczych prowadzi do zachowania środków ostrożności i dostosowania dawki:
Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol
Hydrochlorotiazyd: W badaniu interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu w wielu dawkach zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol zwiększyło stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt tej wielkości nie powinien powodować konieczności zmiany schematu dawkowania flukonazolu u osób otrzymujących jednocześnie leki moczopędne.
Rifampicyna: Jednoczesne podawanie flukonazolu w kapsułkach i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu w kapsułkach.
Badania interakcji wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania flukonazolu w postaci doustnej z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub po całkowitym napromieniowaniu ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego, nie występuje klinicznie istotne pogorszenie wchłaniania flukonazolu.
Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze
Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 2C9 i 3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem izozymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 podawanych jednocześnie z flukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tych połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się 4-5 dni po przerwaniu leczenia flukonazolem ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu (patrz punkt 4.3).
Alfentanil: Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (400 mg) i podawanym dożylnie alfentanilem (20 μg/kg) u zdrowych ochotników, AUC 10 alfentanilu zwiększyło się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.
Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. 5-nortryptylina i (lub) S-amitryptylina mogą być mierzone przy rozpoczynaniu terapii skojarzonej i po tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny
Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy zdrowych i poddanych immunosupresji wykazało następujące wyniki: niewielkie addytywne działanie przeciwgrzybicze w zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji w zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu produktów leczniczych w zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.
Leki przeciwzakrzepowe: W doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i melena) w powiązaniu ze zwiększeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol jednocześnie z warfaryną. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem i warfaryną czas protrombinowy wydłużał się nawet 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu zahamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe typu kumarynowego lub indanedionowe leki przeciwzakrzepowe jednocześnie z flukonazolem należy uważnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.
Benzodiazepiny (krótko działające), tj. midazolam, triazolam: Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol powodował znaczne zwiększenie stężenia midazolamu i działanie psychomotoryczne. Jednoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie zwiększało AUC midazolamu i okres półtrwania odpowiednio 3,7-krotnie i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę podawany jednocześnie z triazolamem w dawce 0,25 mg doustnie zwiększał AUC triazolamu i okres półtrwania odpowiednio 4,4-krotnie i 2,3-krotnie. Obserwowano nasilone i przedłużone działanie triazolamu podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem. Jeśli jednoczesne leczenie benzodiazepinami jest konieczne u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani.
Karbamazepina: Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i obserwowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawki karbamazepiny w zależności od pomiarów stężenia/działania.
Blokery kanału wapniowego: Niektórzy antagoniści kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowani przez CYP3A4. Flukonazol może potencjalnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję antagonistów kanału wapniowego. Zalecane jest częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych.
Celecoxib: Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas leczenia skojarzonego z flukonazolem może być konieczne zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu.
Cyklofosfamid: Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Połączenie to może być stosowane przy zwiększonym uwzględnieniu ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
Fentanyl: Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji flukonazolu z fentanylem. Ponadto wykazano u zdrowych ochotników, że flukonazol znacznie opóźniał eliminację fentanylu. Podwyższone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem potencjalnego ryzyka wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu.
Inhibitory reduktazy HMG CoA: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli jednoczesne leczenie jest konieczne, należy obserwować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować kinazę kreatyninową. Należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w przypadku zaobserwowania znacznego zwiększenia aktywności kinazy kreatyninowej lub rozpoznania bądź podejrzenia miopatii/ rabdomiolizy.
Ibrutynib: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę (dwie kapsułki) na czas stosowania inhibitora i zapewnić ścisłe monitorowanie kliniczne.
Olaparib: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy ograniczyć dawkę olaparybu do 200 mg dwa razy na dobę.Immunosupresory (tj. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus)
Cykloosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyną (2,7 mg/kg/dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Połączenie to może być stosowane poprzez zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od stężenia cyklosporyny.
Ewerolimus: Chociaż nie badano in vivo ani in vitro, flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu przypuszczalnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez CYP3A4 i glikoproteinę P. Połączenie to może być stosowane z dostosowaniem dawki sirolimusu w zależności od pomiarów efektu/stężenia.
Takrolimus: Flukonazol może zwiększać stężenie w surowicy podawanego doustnie takrolimusu do 5 razy z powodu hamowania metabolizmu takrolimusu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych po podaniu takrolimusu dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu było związane z nefrotoksycznością. Dawkę podawanego doustnie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.
Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który jest odpowiedzialny za większość antagonizmu receptora angiotensyny I, który występuje podczas leczenia losartanem. Pacjenci powinni mieć stale monitorowane ciśnienie krwi.
Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Non-steroidowe leki przeciwzapalne: Cmax i AUC flurbiprofenu były zwiększone odpowiednio o 23% i 81%, gdy podawano go jednocześnie z flukonazolem w porównaniu z podawaniem samego flurbiprofenu. Podobnie, Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru było zwiększone odpowiednio o 15% i 82%, gdy flukonazol był podawany jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg) w porównaniu z podawaniem samego racemicznego ibuprofenu.
Pomimo, że nie zostało to dokładnie zbadane, flukonazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych leków z grupy NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych i toksyczności związanych z lekami z grupy NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy NLPZ.
Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne wielokrotne podawanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie, powodowało zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. W przypadku jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć toksyczności fenytoiny.
Prednizon: Opisano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby, leczonego prednizonem, wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przerwanie stosowania flukonazolu prawdopodobnie spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększenia metabolizmu prednizonu. Pacjenci długotrwale leczeni flukonazolem i prednizonem powinni być uważnie monitorowani pod kątem niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu.
Rifabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Istnieją doniesienia o zapaleniu błony naczyniowej oka u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. W terapii skojarzonej należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.
Sachinawir: Flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55%, co wynika z hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowania glikoproteiny P. Interakcje z sakwinawirem/rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej wyraźne. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.
Sulfonylomoczniki: Wykazano, że flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy jednocześnie podawanych doustnych sulfonylomoczników (np. chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) u zdrowych ochotników. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, podawanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie o 18% średniego wskaźnika klirensu osoczowego teofiliny. Pacjenci, którzy otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z innych powodów istnieje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności teofiliny podczas stosowania flukonazolu. Terapię należy zmodyfikować, jeśli wystąpią objawy toksyczności.
Tofacitinib: Ekspozycja tofacitinibu jest zwiększona, gdy tofacitinib jest podawany jednocześnie z lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacitinibu do 5 mg raz na dobę, gdy jest on podawany w skojarzeniu z tymi lekami.
Alkaloidy Vinca: Chociaż nie badano, flukonazol może zwiększać stężenie w osoczu alkaloidów vinca (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, co jest prawdopodobnie spowodowane hamującym działaniem na CYP3A4.
Witamina A: Na podstawie opisu przypadku u jednego pacjenta otrzymującego leczenie skojarzone kwasem all-trans-retinoidowym (kwaśna postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane związane z OUN w postaci pseudotumour cerebri, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Takie połączenie może być stosowane, ale należy pamiętać o występowaniu działań niepożądanych związanych z OUN.
Worykonazol: (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu (400 mg Q12h przez 1 dzień, następnie 200 mg Q12h przez 2,5 dnia) i doustnego flukonazolu (400 mg w 1. dniu, następnie 200 mg Q24h przez 4 dni) u 8 zdrowych mężczyzn spowodowało zwiększenie Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%), odpowiednio. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które wyeliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie zdarzeń niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli worykonazol jest stosowany sekwencyjnie po flukonazolu.
Zydowudyna: Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika z około 45% zmniejszenia klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu leczenia skojarzonego z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący to połączenie powinni być monitorowani pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny.
Azithromycin: W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu typu crossover u 18 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki azytromycyny 1200 mg na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki flukonazolu 800 mg, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną.
Zastosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych: Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym z zastosowaniem wielokrotnych dawek flukonazolu. W badaniu z flukonazolem w dawce 50 mg nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie hormonów, natomiast w dawce 200 mg na dobę AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu były zwiększone odpowiednio o 40% i 24%. Jest zatem mało prawdopodobne, aby wielokrotne stosowanie flukonazolu w tych dawkach miało wpływ na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Iwakaftor: Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, potencjatorem regulatora przewodnictwa transmembranowego mukowiscydozy (CFTR), zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a ekspozycję na hydroksymetylo-wakaftor (M1) 1,9-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna.
.