Die gleichzeitige Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel ist kontraindiziert:
Cisaprid:Es gab Berichte über kardiale Ereignisse einschließlich Torsades de Pointes bei Patienten, denen Fluconazol und Cisaprid gleichzeitig verabreicht wurden. Eine kontrollierte Studie ergab, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol 200 mg einmal täglich und Cisaprid 20 mg viermal täglich zu einem signifikanten Anstieg der Cisaprid-Plasmaspiegel und einer Verlängerung des QTc-Intervalls führte. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Terfenadin: Aufgrund des Auftretens von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen infolge einer Verlängerung des QTc-Intervalls bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhalten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. In einer Studie mit einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol konnte keine Verlängerung des QTc-Intervalls nachgewiesen werden. Eine andere Studie mit einer Tagesdosis von 400 mg und 800 mg Fluconazol zeigte, dass Fluconazol in Dosen von 400 mg pro Tag oder mehr die Plasmaspiegel von Terfenadin bei gleichzeitiger Einnahme signifikant erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in einer Dosierung von 400 mg oder mehr mit Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg pro Tag mit Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden.
Astemizol: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die daraus resultierenden erhöhten Plasmakonzentrationen von Astemizol können zu einer QT-Verlängerung und dem seltenen Auftreten von Torsade depointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid: Obwohl nicht in vitro oder in vivo untersucht, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Pimozid zu einer Hemmung des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer QT-Verlängerung und seltenen Fällen von Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Quinidin: Obwohl nicht in vitro oder in vivo untersucht, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Chinidin zu einer Hemmung des Chinidin-Metabolismus führen. Die Anwendung von Chinidin wurde mit einer QT-Verlängerung und dem seltenen Auftreten von Torsades de pointes in Verbindung gebracht. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Erythromycin: Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Erythromycin kann das Risiko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de Pointes) und folglich eines plötzlichen Herztodes erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Erythromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:
Halofantrin: Fluconazol kann die Halofantrin-Plasmakonzentration aufgrund einer hemmenden Wirkung auf CYP3A4 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin kann das Risiko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de pointes) und folglich eines plötzlichen Herztodes erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kombinationen, die mit Vorsicht angewendet werden sollten
Amiodaron: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Amiodaron kann die QT-Verlängerung erhöhen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn beide Arzneimittel kombiniert werden, insbesondere bei hochdosiertem Fluconazol (800 mg).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel führt zu Vorsichtsmaßnahmen und Dosisanpassungen:
Die Wirkung anderer Arzneimittel auf Fluconazol
Hydrochlorothiazid: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid in mehrfacher Dosierung an gesunde Freiwillige, die Fluconazol erhielten, die Plasmakonzentration von Fluconazol um 40 %. Ein Effekt dieser Größenordnung sollte keine Änderung des Fluconazol-Dosierungsschemas bei Probanden erforderlich machen, die gleichzeitig Diuretika erhalten.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol-Kapseln und Rifampicin führte zu einer 25 %igen Abnahme der AUC und einer um 20 % kürzeren Halbwertszeit von Fluconazol. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine Erhöhung der Fluconazol-Kapseldosis in Betracht gezogen werden.
Interaktionsstudien haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Fluconazol mit Nahrungsmitteln, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrahlung zur Knochenmarktransplantation keine klinisch signifikante Beeinträchtigung der Fluconazol-Resorption auftritt.
Die Wirkung von Fluconazol auf andere Arzneimittel
Fluconazol ist ein mäßiger Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 2C9 und 3A4. Fluconazol ist auch ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätzlich zu den unten genannten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol das Risiko einer erhöhten Plasmakonzentration anderer Verbindungen, die durch CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert werden. Daher ist bei der Anwendung dieser Kombinationen Vorsicht geboten und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol hält aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol 4-5 Tage nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).
Alfentanil: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol (400 mg) und intravenösem Alfentanil (20 μg/kg) bei gesunden Probanden stieg die Alfentanil-AUC 10 um das 2-fache, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Eine Dosisanpassung von Alfentanil kann erforderlich sein.
Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können zu Beginn der Kombinationstherapie und nach einer Woche gemessen werden. Die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin sollte gegebenenfalls angepasst werden
Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B an infizierte normale und immunsupprimierte Mäuse zeigte folgende Ergebnisse: eine geringe additive antimykotische Wirkung bei systemischer Infektion mit C. albicans, keine Wechselwirkung bei der intrakraniellen Infektion mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Arzneimittel bei der systemischen Infektion mit Aspergillus fumigatus. Die klinische Bedeutung der in diesen Studien erzielten Ergebnisse ist nicht bekannt.
Antikoagulanzien: Wie bei anderen Azol-Antimykotika wurden nach der Markteinführung Blutungsereignisse (Blutergüsse, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Meläna) in Verbindung mit einer Verlängerung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Warfarin wurde die Prothrombinzeit bis zum 2-fachen verlängert, was wahrscheinlich auf eine Hemmung des Warfarin-Metabolismus durch CYP2C9 zurückzuführen ist. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ oder Indanedion-Antikoagulantien erhalten, sollte die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung des Antikoagulans kann erforderlich sein.
Benzodiazepine (kurz wirkend), z.B. Midazolam, Triazolam: Nach oraler Verabreichung von Midazolam führte Fluconazol zu einem erheblichen Anstieg der Midazolam-Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen. Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol 200 mg und Midazolam 7,5 mg oral erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7-fache bzw. 2,2-fache. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol 200 mg täglich und Triazolam 0,25 mg oral erhöhte die AUC und Halbwertszeit von Triazolam um das 4,4-fache bzw. 2,3-fache. Potenzierte und verlängerte Wirkungen von Triazolam wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol beobachtet. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Benzodiazepin-Therapie erforderlich ist, sollte eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht gezogen werden, und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden.
Carbamazepin: Fluconazol hemmt den Metabolismus von Carbamazepin und es wurde ein Anstieg des Carbamazepin-Serums um 30 % beobachtet. Es besteht die Gefahr der Entwicklung einer Carbamazepin-Toxizität. Eine Dosisanpassung von Carbamazepin kann je nach Konzentrationsmessungen/Wirkung erforderlich sein.
Kalziumkanalblocker: Bestimmte Calciumkanalantagonisten (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition der Kalziumkanalantagonisten erhöhen. Eine häufige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse wird empfohlen.
Celecoxib: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) stiegen die Cmax und AUC von Celecoxib um 68 % bzw. 134 %. Bei Kombination mit Fluconazol kann die Hälfte der Celecoxib-Dosis erforderlich sein.
Cyclophosphamid: Die Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol führt zu einem Anstieg von Serumbilirubin und Serumkreatinin. Die Kombination kann unter erhöhter Berücksichtigung des Risikos eines Anstiegs von Serumbilirubin und Serumkreatinin angewendet werden.
Fentanyl: Ein tödlicher Fall von Fentanyl-Intoxikation aufgrund einer möglichen Fentanyl-Fluconazol-Interaktion wurde berichtet. Außerdem wurde bei gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl deutlich verzögert. Erhöhte Fentanylkonzentrationen können zu Atemdepression führen. Die Patienten sollten engmaschig auf das potenzielle Risiko einer Atemdepression überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Fentanyl kann erforderlich sein.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse steigt, wenn Fluconazol zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verabreicht wird, die über CYP3A4, wie Atorvastatin und Simvastatin, oder über CYP2C9, wie Fluvastatin, metabolisiert werden. Wenn eine gleichzeitige Therapie erforderlich ist, sollte der Patient auf Symptome von Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatininkinase überwacht werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollten abgesetzt werden, wenn ein deutlicher Anstieg der Kreatinin-Kinase beobachtet wird oder eine Myopathie/Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Ibrutinib: Moderate Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ibrutinib und können das Risiko einer Toxizität erhöhen. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Ibrutinib für die Dauer der Einnahme des Inhibitors auf 280 mg einmal täglich (zwei Kapseln) zu reduzieren und eine engmaschige klinische Überwachung vorzusehen.
Olaparib: Moderate Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Plasmakonzentrationen von Olaparib; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Olaparib auf 200 mg zweimal täglich zu begrenzen.Immunsuppressiva (d. h. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus)
Ciclosporin: Fluconazol erhöht signifikant die Konzentration und AUC von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol 200 mg täglich und Ciclosporin (2,7 mg/kg/Tag) kam es zu einem 1,8-fachen Anstieg der AUC von Ciclosporin. Diese Kombination kann verwendet werden, indem die Ciclosporin-Dosis in Abhängigkeit von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.
Everolimus: Obwohl nicht in vivo oder in vitro untersucht, kann Fluconazol die Serumkonzentrationen von Everolimus durch Hemmung von CYP3A4 erhöhen.
Sirolimus: Fluconazol erhöht die Plasmakonzentrationen von Sirolimus, vermutlich durch Hemmung des Metabolismus von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glykoprotein. Diese Kombination kann mit einer Dosisanpassung von Sirolimus in Abhängigkeit von den Wirkungs-/Konzentrationsmessungen verwendet werden.
Tacrolimus: Fluconazol kann die Serumkonzentrationen von oral verabreichtem Tacrolimus aufgrund der Hemmung des Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 im Darm um das bis zu 5-fache erhöhen. Bei intravenöser Verabreichung von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Die Dosis von oral verabreichtem Tacrolimus sollte in Abhängigkeit von der Tacrolimuskonzentration verringert werden.
Losartan: Fluconazol hemmt den Metabolismus von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten (E-31 74), der für den größten Teil des Angiotensin-I-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, der während der Behandlung mit Losartan auftritt. Die Patienten sollten ihren Blutdruck kontinuierlich überwachen lassen.
Methadon: Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann erforderlich sein.
Nicht-steroidale Antirheumatika: Die Cmax und AUC von Flurbiprofen war bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 % erhöht. In ähnlicher Weise waren die Cmax und die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers um 15 % bzw. 82 % erhöht, wenn Fluconazol zusammen mit racemischem Ibuprofen (400 mg) verabreicht wurde, verglichen mit der Verabreichung von racemischem Ibuprofen allein.
Obwohl nicht spezifisch untersucht, hat Fluconazol das Potenzial, die systemische Exposition anderer NSAIDs, die durch CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac), zu erhöhen. Eine häufige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und Toxizität im Zusammenhang mit NSAIDs wird empfohlen. Eine Dosisanpassung von NSAIDs kann erforderlich sein.
Phenytoin: Fluconazol hemmt den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige wiederholte Verabreichung von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin intravenös verursachte einen Anstieg der Phenytoin-AUC24 um 75% und der Cmin um 128%. Bei gleichzeitiger Verabreichung sollten die Serumkonzentrationen von Phenytoin überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.
Prednison: Es gab einen Fallbericht, dass ein lebertransplantierter Patient, der mit Prednison behandelt wurde, eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz entwickelte, als eine dreimonatige Therapie mit Fluconazol abgesetzt wurde. Das Absetzen von Fluconazol verursachte vermutlich eine erhöhte CYP3A4-Aktivität, die zu einem verstärkten Metabolismus von Prednison führte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison erhalten, sollten sorgfältig auf Nebennierenrindeninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.
Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serumkonzentrationen von Rifabutin, was zu einem Anstieg der AUC von Rifabutin um bis zu 80 % führt. Es gibt Berichte über Uveitis bei Patienten, denen Fluconazol und Rifabutin gemeinsam verabreicht wurden. Bei einer Kombinationstherapie sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.
Saquinavir: Fluconazol erhöht die AUC und Cmax von Saquinavir um etwa 50% bzw. 55%, was auf die Hemmung des hepatischen Metabolismus von Saquinavir durch CYP3A4 und die Hemmung von P-Glykoprotein zurückzuführen ist. Die Wechselwirkung mit Saquinavir/Ritonavir wurde nicht untersucht und könnte stärker ausgeprägt sein. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.
Sulfonylharnstoffe: Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid) verlängert. Während der gleichzeitigen Verabreichung wird eine häufige Überwachung des Blutzuckerspiegels und eine angemessene Reduzierung der Sulfonylharnstoffdosis empfohlen.
Theophyllin: In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie führte die Verabreichung von Fluconazol 200 mg über 14 Tage zu einer 18%igen Verringerung der mittleren Plasmaclearance von Theophyllin. Patienten, die hochdosiertes Theophyllin erhalten oder bei denen anderweitig ein erhöhtes Risiko für Theophyllin-Toxizität besteht, sollten während der Behandlung mit Fluconazol auf Anzeichen von Theophyllin-Toxizität beobachtet werden. Die Therapie sollte geändert werden, wenn Anzeichen von Toxizität auftreten.
Tofacitinib: Die Exposition von Tofacitinib ist erhöht, wenn Tofacitinib zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sowohl zu einer mäßigen Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol). Daher wird empfohlen, die Tofacitinib-Dosis auf 5 mg einmal täglich zu reduzieren, wenn es mit diesen Arzneimitteln kombiniert wird.
Vinca-Alkaloide: Obwohl nicht untersucht, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu Neurotoxizität führen, was möglicherweise auf eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 zurückzuführen ist.
Vitamin A: Basierend auf einem Fallbericht bei einem Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (einer Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, entwickelten sich ZNS-bezogene unerwünschte Wirkungen in Form von Pseudotumour cerebri, die nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung verschwanden. Diese Kombination kann verwendet werden, aber das Auftreten von unerwünschten ZNS-Wirkungen sollte bedacht werden.
Voriconazol: (CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor): Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Voriconazol (400 mg Q12h für 1 Tag, dann 200 mg Q12h für 2,5 Tage) und oralem Fluconazol (400 mg an Tag 1, dann 200 mg Q24h für 4 Tage) an 8 gesunde männliche Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um durchschnittlich 57% (90% CI: 20%, 107%) bzw. 79% (90% CI: 40%, 128%). Die reduzierte Dosis und/oder Häufigkeit von Voriconazol und Fluconazol, die diesen Effekt aufheben würde, wurde nicht ermittelt. Eine Überwachung auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen wird empfohlen, wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird.
Zidovudin: Fluconazol erhöht Cmax und AUC von Zidovudin um 84 % bzw. 74 %, was auf eine ca. 45 %ige Abnahme der oralen Zidovudin-Clearance zurückzuführen ist. Die Halbwertszeit von Zidovudin wurde nach einer Kombinationstherapie mit Fluconazol ebenfalls um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten auf die Entwicklung von Zidovudin-bezogenen Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduktion von Zidovudin kann in Betracht gezogen werden.
Azithromycin: In einer offenen, randomisierten Drei-Wege-Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie die Auswirkungen von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es gab keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Fluconazol und Azithromycin.
Orale Verhütungsmittel: Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum unter Verwendung mehrerer Fluconazol-Dosen durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Fluconazol traten keine relevanten Auswirkungen auf den Hormonspiegel auf, während bei 200 mg täglich die AUCs von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % erhöht waren. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Mehrfachgabe von Fluconazol in diesen Dosen einen Einfluss auf die Wirksamkeit des kombinierten oralen Kontrazeptivums hat.
Ivacaftor: Die gleichzeitige Verabreichung mit Ivacaftor, einem CFTR-Potentiator (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), erhöhte die Ivacaftor-Exposition um das Dreifache und die Hydroxymethyl-Ivacaftor (M1)-Exposition um das 1,9-Fache. Eine Reduzierung der Ivacaftor-Dosis auf 150 mg einmal täglich wird für Patienten empfohlen, die gleichzeitig mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin einnehmen.