Seuraavien muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista:
Sisapridi: On raportoitu sydäntapahtumia, mukaan lukien pistemäistä kärkikohtausta (Torsades de Pointes), potilailla, joille on annettu samanaikaisesti flukonatsolia ja sisapridia. Kontrolloidussa tutkimuksessa todettiin, että samanaikainen flukonatsolin 200 mg kerran vuorokaudessa ja sisapridin 20 mg neljä kertaa vuorokaudessa samanaikainen käyttö johti sisapridin plasmapitoisuuksien merkittävään nousuun ja QTc-välin pidentymiseen. Samanaikainen hoito flukonatsolin ja sisapridin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Terfenadiini: QTc-intervallin pidentymisestä johtuvien vakavien sydämen rytmihäiriöiden esiintymisen vuoksi potilailla, jotka saavat atsolisten sienilääkkeiden kanssa yhdessä terfenadiinia, on tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 200 mg:n vuorokausiannosta flukonatsolia, ei pystytty osoittamaan QTc-välin pidentymistä. Toinen tutkimus 400 mg:n ja 800 mg:n vuorokausiannoksella flukonatsolia osoitti, että vähintään 400 mg:n vuorokausiannoksina otettu flukonatsoli suurentaa merkittävästi terfenadiinin pitoisuuksia plasmassa, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Flukonatsolin yhteiskäyttö 400 mg:n tai sitä suurempina annoksina terfenadiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Flukonatsolin samanaikaista käyttöä alle 400 mg:n vuorokausiannoksina terfenadiinin kanssa on seurattava huolellisesti.
Astemitsoli: Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen anto voi pienentää astemitsolin puhdistumaa. Tästä johtuvat suurentuneet astemitsolin pitoisuudet plasmassa voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsade depointes -esiintymiin. Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Pimotsidi: Vaikka sitä ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, flukonatsolin ja pimotsidin samanaikainen anto voi johtaa pimotsidin metabolian estymiseen. Pimotsidin suurentuneet plasmapitoisuudet voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsade de pointes -tapauksiin. Flukonatsolin ja pimotsidin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Kuinidiini: Vaikka flukonatsolin ja kinidiinin samanaikaista antoa ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, se voi johtaa kinidiinin metabolian estymiseen. Kinidiinin käyttöön on liittynyt QT-ajan pidentymistä ja harvinaisia torsades de pointes -tapauksia. Flukonatsolin ja kinidiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Erythromysiini: Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä kardiotoksisuuden (pidentynyt QT-väli, Torsades de Pointes) ja siten äkillisen sydänkuoleman riskiä. Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Seuraavien muiden lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei voida suositella:
Halofantriini: Flukonatsoli voi suurentaa halofantriinin pitoisuutta plasmassa CYP3A4:ää estävän vaikutuksen vuoksi. Flukonatsolin ja halofantriinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä kardiotoksisuuden (pidentynyt QT-väli, torsades de pointes) ja siten äkillisen sydänkuoleman riskiä. Tätä yhdistelmää tulee välttää (ks. kohta 4.4).
Varoen käytettävä samanaikainen käyttö
Amiodaroni: Flukonatsolin ja amiodaronin samanaikainen anto voi lisätä QT-ajan pidentymistä. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun molempia lääkkeitä yhdistetään, erityisesti suurilla flukonatsoliannoksilla (800 mg).
Seuraavien muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö johtaa varotoimenpiteisiin ja annoksen säätämiseen:
Muiden lääkevalmisteiden vaikutus flukonatsoliin
Hydroklooritiatsidi: Farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa moniannoksisen hydroklooritiatsidin samanaikainen anto terveille vapaaehtoisille, jotka saivat flukonatsolia, lisäsi flukonatsolin pitoisuutta plasmassa 40 %. Tämän suuruisen vaikutuksen ei pitäisi edellyttää flukonatsolin annosteluohjelman muuttamista samanaikaisesti diureetteja saavilla henkilöillä.
Rifampisiini: Flukonatsolikapselin ja rifampisiinin samanaikainen anto johti 25 % pienempään AUC-arvoon ja 20 % lyhyempään flukonatsolin puoliintumisaikaan. Samanaikaisesti rifampisiinia saavilla potilailla on harkittava flukonatsolikapselin annoksen suurentamista.
Vuorovaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että kun suun kautta otettavaa flukonatsolia annetaan samanaikaisesti ruuan, simetidiinin, antasidien kanssa tai luuydinsiirtoa varten suoritetun kokovartalosäteilytyksen jälkeen, kliinisesti merkittävää heikkenemistä flukonatsolin imeytymisessä ei tapahdu.
Fluukonatsolin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Fluukonatsoli on sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien 2C9 ja 3A4 kohtalainen estäjä. Flukonatsoli on myös CYP2C19-isoentsyymin voimakas estäjä. Alla mainittujen havaittujen/dokumentoitujen yhteisvaikutusten lisäksi on olemassa riski muiden CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n metaboloimien yhdisteiden pitoisuuksien suurentumisesta plasmassa flukonatsolin kanssa samanaikaisesti annettuna. Siksi näitä yhdistelmiä käytettäessä on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on seurattava huolellisesti. Flukonatsolin entsyymiä estävä vaikutus jatkuu 4-5 päivää flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen johtuen flukonatsolin pitkästä puoliintumisajasta (ks. kohta 4.3).
Alfentaniili: Samanaikaisen flukonatsolihoidon (400 mg) ja laskimonsisäisen alfentaniilin (20 μg/kg) aikana terveillä vapaaehtoisilla alfentaniilin AUC 10 -arvo kasvoi 2-kertaiseksi, todennäköisesti CYP3A4:n estymisen kautta. Alfentaniilin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
Amitriptyliini, nortriptyliini: Flukonatsoli lisää amitriptyliinin ja nortriptyliinin vaikutusta. 5-nortriptyliini ja/tai S-amitriptyliini voidaan mitata yhdistelmähoidon aloittamisen yhteydessä ja viikon kuluttua. Amitriptyliinin/nortriptyliinin annosta on tarvittaessa säädettävä
Amfoterisiini B: Flukonatsolin ja amfoterisiini B:n samanaikainen anto infektoituneille normaaleille ja immunosuppressoituneille hiirille osoitti seuraavia tuloksia: pieni additiivinen sienilääkkeellinen vaikutus systeemisessä infektiossa C. albicansin aiheuttamassa systeemisessä infektiossa, ei yhteisvaikutusta kallonsisäisessä infektiossa Cryptococcus neoformansin kanssa ja molempien lääkevalmisteiden antagonismia systeemisessä infektiossa Aspergillus fumigatusin kanssa. Näissä tutkimuksissa saatujen tulosten kliinistä merkitystä ei tunneta.
Antikoagulantit: Markkinoille tulon jälkeisessä kokemuksessa on muiden atsolisten sienilääkkeiden tapaan raportoitu verenvuototapahtumia (mustelmat, epistaxis, ruoansulatuskanavan verenvuoto, hematuria ja melena) yhdessä protrombiiniajan pidentymisen kanssa potilailla, jotka saavat flukonatsolia samanaikaisesti varfariinin kanssa. Flukonatsolin ja varfariinin samanaikaisen hoidon aikana protrombiiniaika pidentyi jopa 2-kertaiseksi, mikä johtui todennäköisesti varfariinin metabolian estymisestä CYP2C9:n kautta. Potilailla, jotka saavat kumariinityyppisiä antikoagulantteja tai indanedioniantikoagulantteja samanaikaisesti flukonatsolin kanssa, protrombiiniaikaa on seurattava huolellisesti. Antikoagulantin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
Bentsodiatsepiinit (lyhytvaikutteiset), ts. midatsolaami, triatsolaami: Midatsolaamin oraalisen annon jälkeen flukonatsoli johti midatsolaamipitoisuuksien ja psykomotoristen vaikutusten huomattavaan nousuun. Flukonatsolin 200 mg:n ja midatsolaamin 7,5 mg:n samanaikainen otto suun kautta lisäsi midatsolaamin AUC-arvon 3,7-kertaiseksi ja puoliintumisajan 2,2-kertaiseksi. Flukonatsoli 200 mg vuorokaudessa samanaikaisesti suun kautta otettuna triatsolaamin 0,25 mg:n kanssa suurensi triatsolaamin AUC-arvon 4,4-kertaiseksi ja puoliintumisajan 2,3-kertaiseksi. Samanaikaisessa hoidossa flukonatsolin kanssa on havaittu triatsolaamin voimistuneita ja pitkittyneitä vaikutuksia. Jos samanaikainen bentsodiatsepiinihoito on tarpeen flukonatsolihoitoa saavilla potilailla, on harkittava bentsodiatsepiiniannoksen pienentämistä ja potilaita on seurattava asianmukaisesti.
Karbamatsepiini: Flukonatsoli estää karbamatsepiinin metaboliaa, ja seerumin karbamatsepiinin 30 %:n nousua on havaittu. Karbamatsepiinitoksisuuden kehittymisen riski on olemassa. Karbamatsepiinin annoksen säätäminen voi olla tarpeen pitoisuusmittausten/vaikutuksen mukaan.
Kalsiumkanavan salpaajat: Tietyt kalsiumkanava-antagonistit (nifedipiini, isradipiini, amlodipiini, verapamiili ja felodipiini) metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä. Flukonatsoli saattaa lisätä kalsiumkanava-antagonistien systeemistä altistumista. Haittavaikutusten tiheää seurantaa suositellaan.
Celecoxib: Samanaikaisen flukonatsolihoidon (200 mg vuorokaudessa) ja celecoxibin (200 mg) aikana celecoxibin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 68 % ja 134 %. Puolet celecoxib-annoksesta voi olla tarpeen, kun se yhdistetään flukonatsolin kanssa.
Syklofosfamidi: Yhdistelmähoito syklofosfamidin ja flukonatsolin kanssa johtaa seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemiseen. Yhdistelmää voidaan käyttää ottaen huomioon seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemisen riski.
Fentanyyli: Raportoitiin yksi kuolemaan johtanut fentanyylimyrkytystapaus, joka johtui mahdollisesta fentanyylin ja flukonatsolin yhteisvaikutuksesta. Lisäksi terveillä vapaaehtoisilla osoitettiin, että flukonatsoli viivästytti fentanyylin eliminaatiota merkittävästi. Kohonnut fentanyylipitoisuus voi johtaa hengityslamaan. Potilaita on seurattava tarkasti mahdollisen hengityslaman riskin vuoksi. Fentanyylin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
HMG CoA -reduktaasin estäjät: Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun flukonatsolia annetaan samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4:n kautta, kuten atorvastatiini ja simvastatiini, tai CYP2C9:n kautta, kuten fluvastatiini. Jos samanaikainen hoito on tarpeen, potilasta on tarkkailtava myopatian ja rabdomyolyysin oireiden varalta ja kreatiniinikinaasia on seurattava. HMG-CoA-reduktaasin estäjien käyttö on lopetettava, jos kreatiniinikinaasin merkittävää nousua havaitaan tai myopatiaa/habdomyolyysiä diagnosoidaan tai epäillään.
Ibrutinibi: CYP3A4:n kohtalaiset estäjät, kuten flukonatsoli, suurentavat ibrutinibin pitoisuuksia plasmassa ja saattavat lisätä toksisuuden riskiä. Jos yhdistelmää ei voida välttää, pienennä ibrutinibin annosta 280 mg:aan kerran vuorokaudessa (kaksi kapselia) estäjän käytön ajaksi ja huolehdi tiiviistä kliinisestä seurannasta.
Olaparibi: CYP3A4:n kohtalaiset estäjät, kuten flukonatsoli, suurentavat olaparibin pitoisuuksia plasmassa; samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos yhdistelmää ei voida välttää, olaparibin annos on rajoitettava 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. immunosuppressorit (ts. siklosporiini, everolimuusi, sirolimuusi ja takrolimuusi)
Siklosporiini: Flukonatsoli suurentaa merkittävästi siklosporiinin pitoisuutta ja AUC-arvoa. Samanaikaisen flukonatsolihoidon (200 mg vuorokaudessa) ja siklosporiinin (2,7 mg/kg/vrk) aikana siklosporiinin AUC-arvo kasvoi 1,8-kertaiseksi. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää pienentämällä siklosporiiniannosta siklosporiinipitoisuudesta riippuen.
Everolimuusi: Vaikka flukonatsolia ei ole tutkittu in vivo tai in vitro, se voi nostaa everolimuusin seerumipitoisuuksia CYP3A4:n eston kautta.
Sirolimuusi: Flukonatsoli lisää sirolimuusin pitoisuuksia plasmassa oletettavasti estämällä sirolimuusin metaboliaa CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin kautta. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää sirolimuusin annoksen säätämisen kanssa riippuen vaikutus/pitoisuusmittauksista.
Takrolimuusi: Flukonatsoli saattaa suurentaa suun kautta annetun takrolimuusin seerumipitoisuuksia jopa viisinkertaisiksi, mikä johtuu takrolimuusin CYP3A4:n kautta tapahtuvan metabolian estymisestä suolistossa. Merkittäviä farmakokineettisiä muutoksia ei ole havaittu, kun takrolimuusia annetaan laskimoon. Suurentuneet takrolimuusipitoisuudet on yhdistetty nefrotoksisuuteen. Suun kautta annettavan takrolimuusin annosta on pienennettävä takrolimuusipitoisuuden mukaan.
Losartaani: Flukonatsoli estää losartaanin metaboliaa sen aktiiviseksi metaboliitiksi (E-31 74), joka vastaa suurimmasta osasta losartaanihoidon aikana ilmenevää angiotensiini Il-reseptoriantagonismia. Potilaiden verenpainetta on seurattava jatkuvasti.
Metadoni: Flukonatsoli saattaa suurentaa metadonin seerumipitoisuutta. Metadonin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
Non-steroidiset tulehduskipulääkkeet: Flurbiprofeenin Cmax-arvo kasvoi 23 % ja AUC-arvo 81 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa, verrattuna flurbiprofeenin antamiseen yksinään. Vastaavasti farmakologisesti aktiivisen isomeerin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 15 % ja 82 %, kun flukonatsolia annettiin yhdessä raseemisen ibuprofeenin (400 mg) kanssa verrattuna pelkän raseemisen ibuprofeenin antamiseen.
Vaikkei flukonatsolia olekaan erityisesti tutkittu, se saattaa lisätä muiden CYP2C9:n metaboloimien tulehduskipulääkkeiden (esim. naprokseeni, lornoksikaami, meloksikaami, diklofenaakki) systeemistä altistumista. Suositeltavaa on seurata usein tulehduskipulääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia ja toksisuutta. NSAID-lääkkeiden annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
Fenytoiini: Flukonatsoli estää fenytoiinin maksametaboliaa. Samanaikainen 200 mg:n flukonatsolin ja 250 mg:n fenytoiinin samanaikainen toistuva anto laskimoon aiheutti fenytoiinin AUC24:n suurenemisen 75 %:lla ja Cmin:n 128 %:lla. Samanaikaisen annon yhteydessä seerumin fenytoiinipitoisuustasoja on seurattava fenytoiinitoksisuuden välttämiseksi.
Prednisoni: On raportoitu tapaus, jossa prednisonilla hoidetulle maksansiirtopotilaalle kehittyi akuutti lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, kun kolmen kuukauden flukonatsolihoito lopetettiin. Flukonatsolin lopettaminen aiheutti oletettavasti lisääntyneen CYP3A4-aktiivisuuden, joka johti prednisonin lisääntyneeseen metaboliaan. Pitkäaikaista flukonatsoli- ja prednisonihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan varalta, kun flukonatsolihoito lopetetaan.
Rifabutiini: Flukonatsoli suurentaa rifabutiinin seerumipitoisuuksia, mikä johtaa rifabutiinin AUC:n suurenemiseen jopa 80 %. Uveiittia on raportoitu potilailla, joille on annettu samanaikaisesti flukonatsolia ja rifabutiinia. Yhdistelmähoidossa rifabutiinitoksisuuden oireet on otettava huomioon.
Sakinaviiri: Flukonatsoli suurentaa sakinaviirin AUC-arvoa noin 50 % ja Cmax-arvoa noin 55 %, mikä johtuu sakinaviirin CYP3A4:n maksametabolian estymisestä ja P-glykoproteiinin estymisestä. Yhteisvaikutusta sakinaviirin/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu, ja se saattaa olla voimakkaampi. Sakinaviirin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.
Sulfonyyliureat: Flukonatsolin on osoitettu pidentävän samanaikaisesti suun kautta annettavien sulfonyyliureoiden (esim. klooripropamidi, glibenklamidi, glipitsidi, tolbutamidi) seerumin puoliintumisaikaa terveillä vapaaehtoisilla. Verensokerin tiheää seurantaa ja sulfonyyliureaannoksen asianmukaista pienentämistä suositellaan samanaikaisen käytön aikana.
Teofylliini: Plasebokontrolloidussa yhteisvaikutustutkimuksessa flukonatsolin 200 mg:n antaminen 14 päivän ajan johti teofylliinin keskimääräisen plasmapuhdistuman pienenemiseen 18 %. Potilaita, jotka saavat suuria annoksia teofylliiniä tai joilla on muuten suurentunut teofylliinitoksisuuden riski, on tarkkailtava teofylliinitoksisuuden merkkien varalta flukonatsolin käytön aikana. Hoitoa on muutettava, jos toksisuuden merkkejä kehittyy.
Tofasitinibi: Tofasitinibin altistuminen lisääntyy, kun tofasitinibiä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka johtavat sekä CYP3A4:n kohtalaiseen estoon että CYP2C19:n voimakkaaseen estoon (esim. flukonatsoli). Siksi on suositeltavaa pienentää tofatsitinibiannos 5 mg:aan kerran vuorokaudessa, kun se yhdistetään näiden lääkkeiden kanssa.
Vinca-alkaloidit: Vaikka flukonatsolia ei ole tutkittu, se voi nostaa vinka-alkaloidien (esim. vinkristiinin ja vinblastiinin) pitoisuuksia plasmassa ja johtaa neurotoksisuuteen, mikä johtuu mahdollisesti CYP3A4:ää estävästä vaikutuksesta.
A-vitamiini: Yhden potilaan tapausselostuksen perusteella, joka sai yhdistelmähoitoa all-trans-retinoidihapolla (A-vitamiinin happomuoto) ja flukonatsolilla, on kehittynyt keskushermostoon liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia pseudotumour cerebri -oireena, joka hävisi flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää, mutta CNS:ään liittyvien ei-toivottujen vaikutusten esiintyvyys on pidettävä mielessä.
Vorikonatsoli: (CYP2C9- ja CYP3A4-estäjä): Suun kautta otettavan vorikonatsolin (400 mg Q12h 1 päivän ajan, sitten 200 mg Q12h 2,5 päivän ajan) ja suun kautta otettavan flukonatsolin (400 mg ensimmäisenä päivänä, sitten 200 mg Q24h 4 päivän ajan) samanaikainen anto 8 terveelle mieshenkilölle johti siihen, että vorikonatsolin Cmax- ja AUCτ-arvot kasvoivat keskimäärin 57 % (90 %:n CI:n mukaan: 20 %:lla, 107 %:lla) ja 79 %:lla (90 %:n CI:n mukaan: 40 %:lla, 128 %:lla) vastaavasti. Vorikonatsolin ja flukonatsolin pienennettyä annosta ja/tai antotiheyttä, joka poistaisi tämän vaikutuksen, ei ole vahvistettu. Vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan, jos vorikonatsolia käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen.
Zidovudiini: Flukonatsoli suurentaa tsidovudiinin Cmax-arvoa 84 % ja AUC-arvoa 74 %, mikä johtuu suun kautta otettavan tsidovudiinin puhdistuman vähenemisestä noin 45 %. Myös tsidovudiinin puoliintumisaika pidentyi noin 128 % flukonatsolin kanssa annetun yhdistelmähoidon jälkeen. Tätä yhdistelmää saavia potilaita on seurattava zidovudiiniin liittyvien haittavaikutusten kehittymisen varalta. Zidovudiinin annoksen pienentämistä voidaan harkita.
Azitromysiini: Avoimessa, satunnaistetussa, kolmisuuntaisessa ristikkäistutkimuksessa 18 terveellä koehenkilöllä arvioitiin atsitromysiinin 1200 mg:n oraalisen kerta-annoksen vaikutusta 800 mg:n oraalisen flukonatsolin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan sekä flukonatsolin vaikutuksia atsitromysiinin farmakokinetiikkaan. Flukonatsolin ja atsitromysiinin välillä ei ollut merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta.
Oraaliset ehkäisyvalmisteet: Yhdistetyllä oraalisella ehkäisyvalmisteella on tehty kaksi farmakokineettistä tutkimusta, joissa on käytetty useita flukonatsoliannoksia. 50 mg:n flukonatsolitutkimuksessa ei ollut merkityksellisiä vaikutuksia hormonitasoihin, kun taas 200 mg:n päivittäisellä annoksella etinyyliestradiolien AUC-arvot kasvoivat 40 % ja levonorgestreelin AUC-arvot 24 %. Näin ollen flukonatsolin moninkertainen käyttö näillä annoksilla ei todennäköisesti vaikuta yhdistelmäehkäisyvalmisteen tehoon.
Ivacaftor: Yhteiskäyttö kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätäjän (CFTR) potentiaattorin ivakaftorin kanssa lisäsi ivakaftorialtistusta 3-kertaiseksi ja hydroksimetyyli-ivakaftorialtistusta (M1) 1,9-kertaiseksi. Ivakaftoriannoksen pienentämistä 150 mg:aan kerran vuorokaudessa suositellaan potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A:n estäjiä, kuten flukonatsolia ja erytromysiiniä.