A középiskola után Fatone az orlandói Universal Studiosban dolgozott előadóként, ahol “Wolfie”-t játszotta a Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revue-ban.
NSYNC
1995 nyarán, miután összebarátkozott Chris Kirkpatrickkel, a Universal Studios színpadi előadójával, aki egy doo-wop együttesben énekelt, az NSYNC negyedik tagja lett Justin Timberlake és JC Chasez mellett. Ezután Lance Bass is csatlakozott a csoporthoz, amelyből az NSYNC lett. 2001-ben Fatone együtt szerepelt az *NSYNC bandatársával, Lance Bass-szel az On the Line című Miramax-filmben, vendégszerepelt az NSYNC-vel a The Simpsons 2001-es New Kids on the Blecch című epizódjában, és Bass-szel együtt szinkronizált a Disney Kim Possible és az Adult Swim Robot Chicken című sorozatának azonos epizódjaiban.
Post-NSYNC karrier
Fatone társszereplő volt a 2002-es My Big Fat Greek Wedding című drámai vígjátékban, mint Toula unokatestvére, Angelo, majd szerepelt a My Big Fat Greek Life című sorozatban, és újra eljátszotta a szerepet a 2016-os My Big Fat Greek Wedding 2 folytatásában. Szerepelt a kritikusok által elismert The Cooler című filmben. Kisebb szerepeket kapott a Piroska és a Homie Spumoni című kísérleti filmben is, utóbbiban Jamie-Lynn Sigler oldalán. Fatone a Broadwayn is szerepelt, főszerepet játszott a Rentben 2002-ben és a Little Shop Of Horrors felújításában.
Fatone volt az NBC The Singing Bee című műsorának házigazdája, valamint a műsor ausztrál változatának a Nine Networkön. 2007. augusztus 21-én bejelentették, hogy Lisa Rinnával együtt ő váltja Joan Rivers-t és Melissa Rivers-t a TV Guide vörös szőnyeges elő-műsorainak házigazdáiként a 2007-2008-as évadban. A TV Guide műsorvezetői feladatai a 2008-2009-es évadban is folytatódtak.
2005-ben az NBC szerződtette Fatone-t a Celebrity Circus című celeb reality sorozat házigazdájaként (vagy “ringmastereként”). Abban az évben vendégszerepelt a Hannah Montana “Bye Bye Ball” című epizódjában is, mint Joey Vitolo étteremtulajdonos, egy korábbi baseballjátékos, aki arra kényszeríti Hannah-t, hogy énekeljen, cserébe egy aláírt csere labdáért a bátyja számára. Fatone 2010-ben egy másik baseballjátékost is megformált a Disney Channel Imagination Movers című sorozatában. Ugyanezen év július 6-18. között a Pittsburghi Benedum Centerben a “The Producers” című musicalben is fellépett a komikus náci katona, Franz Liebkind szerepében.
Fatone a Robot Chicken több epizódjához is kölcsönözte a hangját, saját magát alakította az “Enter the Fat One” című kung-fu szkeccsben, és volt egy vokális cameo a sorozat Star Wars epizódjában. 2010 és 2015 között Fatone volt Steve Harvey műsorvezető bemondója a Family Feud című műsorban. 2011-ben elvállalta a Live Well Network My Family Recipe Rocks című sorozatának műsorvezetését. Ugyanezen év októberében szerepelt az Inkubus című horrorfilmben is.
2012 januárjában egyike volt annak a nyolc hírességnek, akik részt vettek a Food Network Rachael vs. Guy című reality sorozatában: Celebrity Cook-Off. Bár a hatodik héten kiesett, 5000 dolláros díjat biztosított jótékonysági szervezetének, a Fatone Family Foundationnek.
Sztárvendégként szerepelt a The Price Is Right Live! című műsorban a Bally’s Las Vegasban. Fatone vendégként szerepelt az Adult Swim The Eric Andre Show című műsorának második évadában is. 2013 májusától júniusáig Bertet játszotta a Pittsburgh CLO 42nd Street című produkciójában.
Fatone 2014 februárjában szerepelt az Impractical Jokers című rejtett kamerás műsorban, ahol a műsor egyik sztárját, Brian Quinnt helyettesítette egy kihívás során. Később vendégként szerepelt egy 2017-es epizódban, miután engedélyt adott a forgatásra az orlandói Fat One’s nevű hot dog éttermében. 2016 óta olyan különkiadások házigazdája vagy kiemelt vendége volt, mint a “Nitro Circus Spectacular”, a “The Joker Games” és a “Fantasy Draft”. Az Impractical Jokers című spin-off sorozat állandó házigazdája volt: After Party 2017-es premierje óta. A sorozat sztárjaival való kapcsolata egy cameo-szerepet is szerzett neki a 2020-as Impractical Jokers című filmben: The Movie.
2014 áprilisában Fatone elkezdte vezetni a Food Network főzőversenyét, a Rewrapped-et, ahol a szakácsoknak klasszikus snack ételeket kell újraalkotniuk, majd új ételeket kell készíteniük az említett snack ételek felhasználásával. Ugyanezen év augusztusában Fatone lett a házigazdája egy másik sorozatnak, a Parents Just Don’t Understandnek, amely a Hub Networkön került adásba, mielőtt az átnevezése Discovery Family-re történt volna. Emellett 2015-ben vendégszerepelt a The Jack and Triumph Show három epizódjában.
2019-ben Fatone alakította a Nyulat a The Masked Singer című énekverseny-show első évadában, és Rumer Willisszel holtversenyben a negyedik helyet szerezte meg. Jelenleg a Common Knowledge című játékműsor műsorvezetője, amely 2019. január 14-én mutatkozott be a Game Show Network műsorán.