Mikä on paras hoito aikuispotilaalle, jolla on pahanlaatuisen hyperkalsemia?

Tapaus

63-vuotias mies, jolla on verenpainetauti, diabetes ja hiljattain diagnosoitu levyepiteelisoluinen keuhkosyöpä, saapuu paikalle kaksi päivää kestäneellä diffuusilla vatsakivulla ja sekavuudella. Hän painaa 105 kg, verenpaine on 105/65 mm/Hg, syke 105 lyöntiä minuutissa ja lämpötila 99,0 Fahrenheit-astetta. Hänen hengityksensä on 18 henkeä minuutissa, happisaturaatio on 95 % huoneilmassa, ja hänen ortostaattinsa on positiivinen. Fyysisessä tutkimuksessa havaitaan kuivia limakalvoja ja vähentynyttä ihon turgoria. Laboratorioarviointi paljastaa kalsiumtason 15,5 mg/dl, kreatiniinipitoisuuden 1,2 mg/dl, albumiinipitoisuuden 4,3 g/dl ja fosforipitoisuuden 2,9 mg/dl.

Mikä on tämän tilan paras hoito?

Yleiskatsaus

Kalsiumhomeostaasiin liittyy monimutkaisia vuorovaikutussuhteita munuaisten, ruuansulatuskanavan (GI-kanavan) ja luustojärjestelmän välillä hormonaalisten vaikutusten kautta. Vaikka 99 % elimistön kalsiumista varastoituu luihin, 50 % seerumin kalsiumista on aktiivisessa ionisoidussa muodossa, 40 % on sitoutunut albumiiniin ja 10 % on kompleksoitunut anionien kanssa.1 On tärkeää muistaa nämä prosenttiosuudet, kun arvioidaan potilaan seerumin kalsiumia; kohonnut seerumin kalsium voidaan validoida joko käyttämällä korjauskaavaa (korjattu kalsium=mitattu kokonaiskalsium + ) tai mittaamalla suoraan ionisoitunut kalsium, joka on fysiologisesti aktiivinen muoto.

Pahanlaatuisen syövän aiheuttama hyperkalsemia on yleisin hyperkalsemian syy sairaalahoidossa olevalla potilaalla. 20-30 prosentille syöpäpotilaista kehittyy hyperkalsemia jossain vaiheessa taudin kulkua.2 Kaiken kaikkiaan tämä ennakoi huonoa ennustetta, sillä elossaoloajan mediaani on kolme-neljä kuukautta.3

Pahanlaatuisen hyperkalsemian patogeneesiin liittyy neljä yleistä mekanismia; nämä mekanismit muodostavat perustan käytettävissä oleville hoitostrategioille:

• Osteolyyttiset kasvaimet, kuten multippeli myelooma, voivat vaikuttaa suoraan luuhun, mikä johtaa osteoklastien aktivoitumiseen ja kalsiumin vapautumiseen;
• Humoraaliset välittäjäaineet, joita pahanlaatuiset solut tuottavat, kuten lisäkilpirauhashormoniin liittyvä peptidi (PTH-residenssipeptidi, PTH-RP), voivat saada aikaan osteoklastien aktivoitumisen ja pienentää kalsiumin eliminaatiota munuaisissa aiheuttaen humoraalista pahanlaatuista hyperkalsemiaa;
• Jotkut pahanlaatuiset kasvaimet (yleisimmin lymfoomat) voivat suoraan syntetisoida 1,25(OH)2-D-vitamiinia, mikä johtaa sekä kalsiumin että fosforin lisääntyneeseen luminaaliseen imeytymiseen ruoansulatuskanavasta; ja
• Pahanlaatuisten solujen suora lisäkilpirauhashormonituotanto (PTH) on harvinaista, mutta sitä on raportoitu.2

Muut tekijät, kuten liikuntakyvyn heikkeneminen, saattavat johtaa luun resorption lisääntymiseen ja hyperkalsemiatilan pahenemiseen.

Hyperkalsemiaa sairastavalle potilaalle on tehtävä systemaattinen tutkimustyö, jossa on oltava tieto muista hyperkalsemian mahdollisista syistä pahanlaatuisuudesta riippumatta. Esimerkkejä ovat primaarinen hyperparatyreoosi, lääkkeiden vaikutus ja geneettinen etiologia. Vaikka tarkempi keskustelu ei kuulu tämän artikkelin piiriin, laaja diagnostinen lähestymistapa on esitetty kuvassa 1 (oikealla).

Hyperkalsemian tehokas hoito edellyttää sekä potilaan välittömän että pidemmän aikavälin kliinisen tilanteen tarkastelua potilaan ennusteen valossa. Hyperkalsemian akuutin hoidon ensisijainen tavoite on seerumiarvojen normalisointi ja oireiden vähentäminen. Tässä on kuitenkin otettava huomioon, että aineenvaihdunnan häiriö johtuu taustalla olevasta pahanlaatuisesta sairaudesta. Kliinisen hoidon pääpainopisteen tulisi kohdistua tähän.

Aineiston tarkastelu

Intravenoosinesteet. Suonensisäinen nesteytys isotonisella suolaliuoksella on välittömin ja kriittisin toimenpide pahanlaatuisen hyperkalsemian akuutissa hoidossa. Tällä tilalla on useita, mahdollisesti haitallisia vaikutuksia munuaisiin, mukaan lukien vasokonstriktio, suolan imeytymisen estyminen distaalisesti ja antidiureettisen hormonin (ADH) antagonismi, mikä johtaa sekä suolan että veden menetykseen. Intravaskulaarisen tilavuuden väheneminen voimistaa sitten lisääntynyttä natriumin takaisinimeytymistä proksimaalisesti munuaisissa.

Isotoninen keittosuolaliuos palauttaa tilavuuden vähenemisen, jota esiintyy poikkeuksetta hyperkalsemian aiheuttaman virtsan suolahävikin yhteydessä. Intravaskulaarisen tilavuuden palautuminen johtaa glomerulussuodatusnopeuden lisääntymiseen ja siten kalsiumsuodatuksen lisääntymiseen. Lisäksi proksimaalinen tubulaarinen natriumin ja kalsiumin takaisinimeytyminen vähenee glomerulussuodatusnopeuden kasvaessa. Lisäksi natriumin ja veden annostelun lisääntyminen distaalisiin munuaistubuluspaikkoihin saa aikaan lisää kalsiureesiä.

Arvioidaan, että suolaliuoksella tapahtuvalla nesteytyksellä kalsiumpitoisuuden pitäisi laskea ainakin sen verran kuin dehydraatio nosti sitä, tyypillisesti välillä 1,6-2,4 mg desilitraa kohti.4 Pelkkä nesteytys johtaa kuitenkin harvoin seerumin kalsiumpitoisuuden normalisoitumiseen potilailla, joilla on vaikea hyperkalsemia.

Infuusionopeus perustuu hyperkalsemian vaikeusasteeseen sekä potilaan ikään ja liitännäissairauksiin kiinnittäen erityistä huomiota sydän- tai munuaissairauksiin. Tavallinen lähestymistapa useimmille potilaille, joilla ei ole turvotusta ja joilla ei ole sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa, on aloittaa suolaliuosinfuusio aluksi nopeudella 200 ml/h-300 ml/h. Tavoitteena on pitää virtsaneritys 100 ml/h-150 ml/h.

Furosemidi. Sen jälkeen, kun suonensisäistä nestettä on annettu euvoleemisen tilan palauttamiseksi, on historiallisesti käytetty furosemidiä, koska sillä on kalsinoiva vaikutus pakotetun diureesin yhteydessä. Se on myös hyödyllinen hallitsemaan ja ehkäisemään nesteen ylikuormitusta, jota esiintyy suolaliuoksella tapahtuvan nesteytyksen yhteydessä. Tiedot eivät kuitenkaan tue sen rutiininomaista käyttöä kalsiumpitoisuuksien alentamiseen hyperkalsemiapotilailla.

Suurin osa furosemidin käyttöä tutkivista artikkeleista julkaistiin 1970- ja 80-luvuilla, ja niissä käytettiin erilaisia annoksia ja antoaikatauluja, jotka vaihtelivat 40 mg:sta suun kautta päivittäin 100 mg:aan infuusiokanyylinä tunneittain, ja niiden tulokset olivat vaihtelevia seerumin kalsiumpitoisuuksien paranemisessa ja vaikutusten ollessa lyhytaikaisia. Vaikka jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että näillä suurilla furosemidiannoksilla (2400 mg/24 tuntia) voidaan alentaa kalsiumpitoisuuksia, niistä aiheutui vakavia aineenvaihdunnan häiriöitä muissa elektrolyyteissä. Tämä lähestymistapa vaati tiheää ja invasiivista seurantaa tällaisten häiriöiden estämiseksi.5 Näiden tutkimusten kliininen soveltaminen on johtanut julkaistuihin suosituksiin, jotka ovat yhtä vaihtelevia kuin alkuperäisissä tutkimuksissa yli 30 vuotta sitten käytetyt annokset.

Tähän sisältyy myös se näkökohta, että bisfosfonaattien saatavuuden ja tehokkuuden valossa furosemidistä ei ehkä enää ole kliinistä hyötyä tässä pyrkimyksessä.6 Furosemidin nykyinen rooli hyperkalsemiapotilaiden hoidossa on edelleen tarpeen mukaan, kun on kyse aggressiivisen iv-nesteelvytyksen jälkeen syntyneiden nesteiden ylikuormitustilojen hoidosta.

Bisfosfonaatit. Bisfosfonaatit tulivat ensimmäisen kerran saataville hyperkalsemian hoitoon 1990-luvun alussa, ja ne ovat muuttaneet dramaattisesti pahanlaatuista hyperkalsemiaa sairastavien potilaiden akuuttihoitoa ja parantaneet pitkäaikaista kliinistä kulkua. Vaikka bisfosfonaatit kehitettiin ensimmäisen kerran 1800-luvulla teollisia sovelluksia varten, vasta 1960-luvulla alettiin arvostaa niiden roolia luun aineenvaihdunnassa.

Vaikka niiden monimutkainen vaikutusmekanismi on edelleen meneillään olevien tutkimusten kohteena, tiedetään, että bisfosfonaatit ohjautuvat luustoon, jossa ne estävät erästä entsyymiä HMG-CoA-reduktaasireitillä ja edistävät osteoklastien apoptoottista solukuolemaa.7 Estämällä osteoklastien välittämää luun resorptiota bisfosfonaatit ovat tehokkaita hoitamaan hyperkalsemiaa, jota esiintyy monissa luun resorptiota aiheuttavissa tautiprosesseissa, pahanlaatuinen hyperkalsemia mukaan lukien. Koska nämä aineet ovat suhteellisen myrkyttömiä yhdisteitä, jotka kykenevät vähentämään seerumin kalsiumin määrää syvällisesti ja pysyvästi, niistä on tullut suosittuja pahanlaatuiseen syöpään liittyvän akuutin ja kroonisen hyperkalsemian hoidossa.

Pahanlaatuisen hyperkalsemian hoitoon on saatavilla viisi parenteraalisesti annosteltavaa bisfosfonaattia: pamidronaatti, tsoledronihappo, ibandronaatti, etidronaatti ja klodronaatti. Etidronaatti ja klodronaatti ovat ensimmäisen sukupolven aineita, jotka ovat tehottomampia ja joilla on enemmän haittavaikutuksia kuin muilla aineilla, eikä niitä käytetä yhtä yleisesti. Ibandronaatti on hyödyllinen aine, jolla on pitkä puoliintumisaika ja jonka on osoitettu olevan yhtä tehokas kuin pamidronaatti, vaikka sitä ei ole tutkittu yhtä laajasti kuin muita aineita.

Pamidronaattia on tutkittu perusteellisesti useissa havainnollisissa ja satunnaistetuissa tutkimuksissa, ja sen on osoitettu olevan erittäin tehokas ja minimaalisen myrkyllinen useista syistä johtuvan hyperkalsemian, mukaan lukien pahanlaatuisen hyperkalsemian, hoidossa8,9. Suurin kalsiumia alentava vaikutus saavutetaan 90 mg:n annoksella, ja annos titrataan usein mitatun seerumin kalsiumin perusteella. Se annostellaan infuusiona kahdesta neljään tuntiin, se saa aikaan seerumin kalsiumin alenemisen yhden tai kahden vuorokauden kuluessa, ja sen vaikutus jatkuu jopa kaksi viikkoa tai pidempään.

Tehokkaimpana ja helpoimmin annosteltavana bisfosfonaattina tsoledronihappoa pidetään monien mielestä parhaana vaihtoehtona pahanlaatuisen hyperkalsemian hoidossa. Se voidaan antaa 4 mg-8 mg:n annoksena laskimoon 15 minuutin kuluessa (verrattuna pamidronaatin kahden tunnin annokseen). Kaksi vaiheen III tutkimusta, joihin osallistui 275 potilasta, ovat osoittaneet tsoledronihapon paremman tehon verrattuna pamidronaattiin: 88 prosentilla potilaista seerumin kalsiumpitoisuus normalisoitui (verrattuna 70 prosenttiin potilaista, jotka saivat 90 mg:n annoksen pamidronaattia).10

Vaikka nämä aineet ovat suhteellisen myrkyttömiä, kumpikin niistä voi aiheuttaa lievän, ohimenevän flunssan kaltaisen sairauden niiden vastaanottajille. Munuaisten toimintahäiriöitä on todettu harvoin. Nämä aineet on annosteltava munuaisten mukaan ja niitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini >2,5). Leuan osteonekroosia on havaittu alle 2 %:lla potilaista, jotka ovat saaneet iv-bisfosfonaatteja. Tämän vuoksi suositellaan, että potilaille tehdään hammaslääketieteellinen arviointi ennen lääkkeen saamista (jos mahdollista) ja että he välttävät invasiivisia hammaslääketieteellisiä toimenpiteitä lääkkeen saamisen aikoihin.11