La evidencia acumulada indica que los pacientes con trastornos mentales graves, incluyendo la depresión mayor, el trastorno bipolar y la esquizofrenia presentan diversas alteraciones de la microbiota intestinal y una mayor permeabilidad intestinal. Además, en este grupo de pacientes se ha notificado una desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y una inflamación subclínica. Aunque se ha descubierto que la desregulación del eje HPA aparece como consecuencia del estrés psicosocial, especialmente de acontecimientos vitales traumáticos, los mecanismos exactos de esta observación siguen sin estar claros. Los estudios con modelos animales han desvelado varios mecanismos que relacionan la microbiota intestinal con la disfunción del eje HPA. En efecto, la microbiota intestinal puede activar el eje HPA a través de varios mediadores que atraviesan la barrera hematoencefálica y que incluyen antígenos microbianos, citoquinas y prostaglandinas. También hay pruebas de que varias especies microbianas pueden afectar a la producción ileal de corticosterona, lo que puede repercutir en la actividad del eje HPA. Sin embargo, algunos metabolitos liberados por diversos microbios, por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta, pueden atenuar la respuesta del eje HPA. Además, varias bacterias liberan neurotransmisores que pueden interactuar directamente con los aferentes vagales. Se ha postulado que la activación del eje HPA puede afectar a la microbiota intestinal y a la permeabilidad intestinal. En este artículo, analizamos varios mecanismos que vinculan la microbiota intestinal con la actividad del eje HPA y resumimos las pruebas actuales de una interacción entre el eje intestino-cerebro y el eje HPA a partir de estudios de pacientes con trastornos psicóticos y del estado de ánimo. Por último, mostramos las posibles implicaciones clínicas que pueden surgir de futuros estudios que investiguen la actividad del eje HPA con respecto a la microbiota intestinal en los trastornos mentales graves.