DISCUSSION
Fundene tyder på, at brugen af metformin hos patienter med type 2-diabetes var forbundet med en signifikant lavere risiko for demens, især når det havde været brugt i mere end 2 år (tabel 2). Risikoreduktionen viste et dosis-respons-mønster og var konsistent i følsomhedsanalyser (Tabel 3). Den lavere risiko for demens i forbindelse med metforminbrug blev ikke påvirket af indskrivningsåret (Tabel 4).
Og selv om mekanismerne bag den reducerede risiko for demens i forbindelse med metforminbrug ikke er blevet fuldt ud undersøgt, kunne nogle biologiske virkninger af metformin forklare en sådan gavnlig virkning. Metformin hæmmer glukoneogenese i leveren og sænker blodglukose ved at aktivere leverkinase B1 (LKB1)/AMPK-vejen gennem hæmning af det mitokondrielle respirator-kædekompleks 1 . Undersøgelser tyder på, at aktivering af AMPK-afhængige veje i hjernen udøver neuroprotektive virkninger . Insulinresistens med nedsat insulinsignalering og nedsat glukosemetabolisme er observeret hos patienter med demens . Metformin forbedrer insulinresistens ved at øge insulinreceptorekspressionen og forbedre tyrosinkinaseaktiviteten . Et pilotforsøg med randomiseret placebokontrolleret crossover-forsøg viste, at metformin kunne måles i cerebrospinalvæsken med forbedring af den kognitive funktion . Øget inflammation og oxidativ stress er karakteristiske patofysiologiske ændringer i hjernen hos patienter med demens . Der er tegn på, at metformin kan beskytte hjerte- og kardiovaskulærsystemet mod oxidativ stress og inflammation via AMPK-afhængige og -uafhængige veje . I overensstemmelse med sådanne resultater understøttede dyreforsøg, at behandling med metformin forbedrede den kognitive funktion hos rotter med en betydelig reduktion af inflammation og oxidativt stress i hjernen . Opregulering af mammalian target of rapamycin (mTOR)-vejen er også blevet impliceret som en vigtig patologisk proces, der fører til Alzheimers sygdom . Metformin er velkendt for sin hæmmende virkning på mTOR via aktivering af LKB1/AMPK . Selv om en tidlig laboratorieundersøgelse antydede, at metformin øgede biogenesen af amyloid-β i neuronalt væv, hvilket kunne være potentielt skadeligt for neuronale celler, viste den samme undersøgelse, at metformin i kombination med insulin reducerede amyloid-β-niveauerne . Nyere undersøgelser tydede tværtimod på, at metformin var neuroprotektivt mod amyloid-β-induceret mitokondriel dysfunktion i humane neuronale stamceller via en AMPK-afhængig vej, og at metformin mindskede apoptose induceret af amyloid-β via undertrykkelse af c-Jun N-terminale proteinkinaser/mitogen-aktiveret proteinkinasebanen i hippocampale neuroner i kultur. AGE’er kan være ansvarlige for demens hos diabetespatienter med dårlig glykæmisk kontrol . Metformin kan reducere dannelsen af AGE’er ved at forbedre den glykæmiske kontrol, og det er desuden blevet vist, at metformin kan udøve en fangeeffekt på AGE’er . Dysregulering af lipidmetabolismen og tarmmikrobiota-dysbiose er også blevet nævnt som mulige forbindelser mellem diabetes og demens. Metformin kan vende insulinresistens, forbedre insulinsignaleringen og korrigere lipiddysmetabolisme . Nylige undersøgelser tyder også på, at metformin kan ændre sammensætningen af tarmmikrobiotaen med en stigning i Akkermansia-arter, hvilket fører til forbedring af insulinresistens og reduktion af vævsinflammation . United Kingdom Prospective Diabetes Study støttede, at metformin kan have en kardiobeskyttende virkning, der resulterer i færre aterosklerotiske hændelser hos overvægtige patienter med type 2-diabetes mellitus . Det er velkendt, at åreforkalkning spiller en vigtig rolle i udviklingen af vaskulær demens. Derfor kan metformin også reducere risikoen for demens gennem sin anti-aderogene virkning på det vaskulære system. Samlet set kan metformin udøve sin gavnlige virkning på demens via enten vaskulær beskyttelse eller neuronal beskyttelse.
Det er interessant, at patienter i den første tertil af kortvarig brug af metformin viste en signifikant højere risiko for demens i den matchede kohorteanalyse (tabel 2). Da fedme er en af de vigtigste risikofaktorer, der er forbundet med en øget risiko for demens, og metformin er stærkt indiceret til diabetespatienter med fedme , kan den øgede risiko i den første tertil være blevet overført fra patienter med fedme, som først blev indledt med metforminbehandling.
Pharmakoepidemiologiske undersøgelser, der evaluerer kliniske resultater relateret til medicinering ved hjælp af administrative databaser, kan lide under metodologiske begrænsninger. Disse omfatter prævalent brugerbias, bias ved udødelig tid og forvirring ved indikation. Grundlæggende er disse potentielle begrænsninger blevet omhyggeligt behandlet i den foreliggende undersøgelse.
Problemet med prævalent brugerbias er blevet undgået ved at indskrive patienter med nydiagnosticeret diabetes og nye brugere af metformin. De potentielle virkninger som følge af brugen af andre antidiabetiske lægemidler, før metformin blev iværksat, blev også undgået ved kun at medtage patienter, der var blevet behandlet med metformin som det første antidiabetiske lægemiddel hos nogensinde brugere (figur 1). I betragtning af, at udelukkelse af disse patienter kunne indføre en anden selektionsbias, blev sekundære analyser udført uden at udelukke disse patienter. Den samlede hazard ratio for den ikke-matchede kohorte var 0,508 (0,471-0,549), og hazard ratio’erne for de respektive tertiler af kumulativ varighed af metforminbehandling var 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) og 0,261 (0,239-0,285). For den matchede kohorte var den samlede hazardratio 0,661 (0,590-0,742) og hazardratioerne for de respektive tertiler var 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) og 0,312 (0,254-0,385). Undersøgelsens resultater var derfor robuste og ville ikke blive påvirket af inklusion eller eksklusion af disse patienter.
En uhensigtsmæssig tildeling af behandlingsstatus og opfølgningstid kan indføre bias af udødelig tid ved at inkludere den såkaldte udødelige tid (den opfølgningsperiode, hvor resultatet ikke kan ske) i beregningen af opfølgningsperioden . I den foreliggende undersøgelse er det usandsynligt at inkludere tvetydig diagnose af diabetes ved kun at tilmelde dem, der havde fået ordineret antidiabetiske lægemidler 2 eller flere gange (figur 1). Status for behandling blev også mindre sandsynligt fejlklassificeret, fordi NHI er et universelt sundhedssystem i Taiwan, og alle receptoplysninger blev opbevaret i hele perioden siden gennemførelsen af NHI. Derfor har den tilgang, der er anvendt i denne undersøgelse, undgået fejldiagnosticering af diabetes og fejlklassificering af behandlingsstatus.
Dertil kommer, at udelukkelsen af patienter med en opfølgningsperiode på <180 dage (figur 1) har undgået uhensigtsmæssig tildeling af opfølgningstid i den indledende periode med “udødelig tid”. Den udødelige tid mellem diabetesdiagnosen og starten på brugen af antidiabetiske lægemidler blev faktisk ikke beregnet i opfølgningspersonårene. Lévesque et al. pegede på en anden potentiel kilde til udødelig tid, som kan indføres i ventetiden mellem ordination og udlevering af medicin, når patienterne udskrives fra hospitalet. Det er værd at bemærke, at dette ikke ville ske i den foreliggende undersøgelse, fordi alle patienter blev indskrevet fra ambulatorierne. Selv hvis patienterne blev indskrevet fra hospitalerne, ville denne udødelige tid heller ikke forekomme i Taiwan, fordi alle udskrivningsmediciner kan fås direkte fra hospitalerne, når patienterne udskrives.
Det er værd at påpege, at der kan forekomme udødelig tid, når den kumulative varighed øges, fordi patienterne skulle have levet længe nok uden udvikling af demens indtil tidspunktet for den kumulative varighed. Lévesque et al. påpegede, at der er en “direkte sammenhæng mellem den udødelige periode og størrelsen af bias” . Derfor bør størrelsen af hasardkvotienterne i anden og tredje tertiler (tabel 2) fortolkes mere forsigtigt, og dosis-respons-effekten kunne ikke fuldt ud afklares i den foreliggende undersøgelse.
Forvirring ved indikation kunne reduceres meget ved at påvise de gavnlige virkninger af metformin i både den ikke-matchede oprindelige kohorte og den PS-matchede kohorte (Tabel 2), ved modellering med Cox-regression inkorporeret med IPTW (Tabel 2), og ved at vise en mangel på potentiel residuel forvirring ved at beregne de standardiserede forskelle, og ingen af kovariaterne havde en værdi >10% i den matchede kohorte (Tabel 1).
Små stikprøvestørrelser, prævalent brugerbias, bias ved udødelig tid, forvirring ved indikation, manglende dosis-responsanalyse og utilstrækkelig kontrolgruppe kan ses i tidligere undersøgelser. For eksempel sammenlignede undersøgelsen af Hsu et al. risikoen for demens i undergrupper af diabetespatienter med brug af kun sulfonylurinstoffer, kun metformin og sulfonylurinstof plus metformin med en gruppe diabetespatienter uden nogensinde at have brugt antidiabetiske lægemidler, hvilket kan have inkluderet en uhensigtsmæssig kontrolgruppe uden brug af antidiabetiske lægemidler. Desuden blev der ikke taget behørigt hensyn til forekomne brugerbias og udødelig tidsbias. Undersøgelsen af Cheng et al. omfattede et meget lille antal nyopståede diabetespatienter, der udelukkende havde brugt metformin (n=1033), sulfonylurinstoffer (n=796) eller TZD’er (n=28), og sammenlignede brugere af sulfonylurinstoffer eller TZD’er med metforminbrugere. Denne undersøgelse har begrænsninger i form af små stikprøvestørrelser, manglende dosis-respons-analyse og potentiel risiko for bias med hensyn til udødelig tid og forvirring på grund af indikation. Kuan et al. inkluderede nyopståede diabetespatienter identificeret fra kohorten i den frigivne LHID2000-database fra NHI Bureau of NHI og definerede brugere af metformin som enhver brug i mindst 90 dage (n=4651) og ikke-brugere som aldrig brug af metformin (n=4651) i løbet af basisåret 2000 . LHID2000-databasen blev dannet af en kohorte på 1 million forsikringstagere, der blev medlem af NHI i 2000, og omfatter ikke personer, der blev født eller blev medlem af NHI efter år 2000. Derfor var kontaminering af brugen af andre antidiabetiske lægemidler for brugere og ikke-brugere af metformin ved baseline uundgåelig i den lange opfølgningsperiode frem til den 31. december 2010. Den matchede case-kontrolundersøgelse af Imfeld et al. omfattede 7086 tilfælde af Alzheimers sygdom diagnosticeret mellem 1998 og 2008 og et tilsvarende antal kontroller uden demens og matchet med hensyn til alder, køn, almen praksis, kalendertid og års historik i den britiske General Practice Research Database . På grund af den tværsnitlige karakter af case-kontrol-designet kunne der kun estimeres odds ratioer, og det var ikke muligt helt at udelukke den potentielle risiko for prævalent brugerbias, immortal time bias og confounding af indikation i denne undersøgelse, fordi disse ikke var blevet godt behandlet. Den singaporeanske undersøgelse af Ng et al., der viste en forbedring af de kognitive funktioner hos brugere af metformin, og den australske kliniske undersøgelse, der viste en signifikant højere risiko for demens i forbindelse med metforminbrug, var ikke befolkningsbaserede undersøgelser. Desuden omfattede begge studier meget små stikprøver og evaluerede kognitiv funktion snarere end demensrisiko. De kan helt sikkert begge lide under den potentielle risiko for bias og forveksling, der almindeligvis ses i store farmakoepidemiologiske undersøgelser.
Sammenlignet med tidligere undersøgelser har den foreliggende undersøgelse den kombinerede styrke, at den omfatter store stikprøver af metforminbrugere og patienter med demens, at den tager fat på de fleste af de metodologiske begrænsninger, der er forbundet med farmakoepidemiologiske undersøgelser, og at den undersøger den potentielle effekt af dosis-respons i et opfølgningsdesign. Undersøgelsen har yderligere fordele ved at anvende en landsdækkende database, der dækker >99% af befolkningen. Derfor kan resultaterne let generaliseres til hele befolkningen. Brugen af lægejournalerne reducerede i betydelig grad de potentielle skævheder i forbindelse med selvrapportering. Påvisningsbias på grund af forskellig socioøkonomisk status var mindre sandsynlig, fordi lægemiddelomkostningsdelingen er lav i Taiwans NHI, og som altid kan frafaldes hos patienter med visse betingelser som husstande med lav indkomst, veteraner eller som modtager receptfornyelser for kroniske sygdomme.
Undersøgelsens begrænsninger kan omfatte manglende biokemiske data og manglende måledata for nogle forstyrrende faktorer som antropometriske faktorer, rygning, alkoholforbrug, livsstil, ernæringsstatus, kostmønster, familiehistorie og genetiske parametre (såsom Apo E4-genotype). Desuden havde vi ikke data om AGE’er til analyser.
Sammenfattende støtter den foreliggende undersøgelse en gavnlig virkning af metformin på forebyggelse af demens hos type 2-diabetespatienter. Resultaterne giver begrundelse for at gennemføre kliniske forsøg for at bevise en sådan effekt. I betragtning af at metformin er sikkert og billigt og ikke vil forårsage hypoglykæmi, når det anvendes som monoterapi, er dets anvendelighed til forebyggelse af demens hos både diabetespatienter og ikke-diabetespatienter værd at undersøge indgående.