PMC

Cøliaki (CD) er en kronisk autoimmun tarmsygdom forårsaget af intolerance over for gluten . Den er karakteriseret ved immunmedieret enteropati, der er forbundet med maldigestion og malabsorption af de fleste næringsstoffer og vitaminer. De kliniske præsentationer af CD varierer afhængigt af patienternes alder. Børn under 2-3 år lider i de fleste tilfælde af klassisk CD, mens ældre børn og voksne normalt har atypiske former . Indtil for nylig er en sikker diagnose af CD blevet stillet på grundlag af en biopsi af tyndtarmen; i 2012 reviderede det europæiske selskab for pædiatrisk gastroenterologi, hepatologi og ernæring (ESPGHAN) imidlertid sine diagnostiske retningslinjer for CD hos børn . Ifølge de nye anbefalinger (tabel I) er tilstedeværelsen af IgA-antiintestinal transglutaminase 2-antistof (TGA-IgA) den mest følsomme serologiske markør, og påvisning af disse specifikke antistoffer bør sammen med bestemmelse af det samlede IgA være de første prøver, når der er mistanke om CD hos symptomatiske børn.

I overensstemmelse med de nye anbefalinger, er det i visse tilfælde tilladt at stille diagnosen CD uden biopsi . En sådan diagnostisk tilgang vedrører patienter, der præsenterer sig med kliniske CD-symptomer og nøje opfylder følgende kriterier : 1) TGA-IgA er stærkt forhøjet (mere end 10 gange den øvre grænse for normale værdier), 2) antistofpositivitet verificeres ved IgA anti-endomysielle antistoffer (EMA) fra en blodprøve, der er taget separat fra den oprindelige test, 3) positive HLA-DQ2 og/eller -DQ8 haplotyper bekræftes ved genetiske test, og 4) respons på en glutenfri diæt observeres. Ikke desto mindre foretrækkes histologisk evaluering af duodenalprøver med anvendelse af modificeret Marsh-Oberhuber-klassifikation stadig i andre tilfælde, herunder patienter med IgA-mangel, hos hvem kun antistoffer i IgG-klassen er til stede.

De histologiske kriterier omfatter antallet af intraepitheliale lymfocytter (IEL) pr. 100 enterocytter i tyndtarmen, tilstedeværelsen af krypthyperplasi og/eller villøs atrofi. Øget IEL-tal anses faktisk for at være det vigtigste histologiske træk, der indikerer CD, fordi atrofi af tyndtarmsslimhinden med fravær af normale tarmvilli kan forekomme i mange entiteter såsom microvillus inklusionssygdom, autoimmun enteropati, intolerance over for fødevarer (f.eks. komælk, æg eller soja) og eosinofil gastroenteritis . Tidligere blev CD diagnosticeret ved tilstedeværelsen af fladtrykte duodenale villi (grad 3 i henhold til Marsh-Oberhuber-skalaen). De nye kriterier går ud fra, at forkortede villi (grad 2) er nok til at genkende CD, og sygdommen bør mistænkes hos symptomatiske patienter med et betydeligt forøget antal IEL (> 30 pr. 100 enterocytter) . De nye diagnosekriterier understreger betydningen af TGA-IgA-bestemmelse med en understøttende rolle fra EMA. Ikke desto mindre er de nuværende anbefalinger ikke altid blevet indført, hvilket kan resultere i vanskeligheder under den diagnostiske proces.

Vi rapporterer et tilfælde af en udfordrende diagnose af CD hos en teenagepige, hos hvem EMA-undersøgelse blev foretaget som den første serologiske test.

En 14-årig pige blev indlagt på regionshospitalet på grund af kronisk diarré, der varede i 5 uger. Den fysiske undersøgelse ved indlæggelsen afslørede ingen abnormiteter bortset fra dårligt udviklet subkutant væv – både kropsmasse og højde på 3. percentilen. Laboratorieundersøgelserne viste leucocytose og eosinofili med forhøjet IgE-niveau. For at udelukke CD blev der foretaget EMA-undersøgelser, og de var negative. Ultralydsbillederne viste ingen abnormiteter. Negative afføringskulturer udelukkede gastrointestinale infektioner. Under hensyntagen til ovenstående laboratorieresultater blev der foretaget koloskopi uden gastroduodenoskopi. Histologisk undersøgelse viste kronisk inflammation i tyktarmen med polymorfe infiltrater, hvor eosinofile dominerede. Pigen, hvis oprindelige udskrivningsdiagnose var colitis ulcerosa (UC), fik mesalazin, og hun blev henvist til afdelingen for gastroenterologi, hepatologi og ernæringsforstyrrelser på Children’s Memorial Health Institute (CMHI) i Warszawa for at udvide den diagnostiske udredning. I første omgang blev der foretaget en komplet serologisk test i henhold til ESPGHAN-retningslinjerne for diagnosticering af CD (TGA-IgA, total IgA og EMA, som tidligere var negative). Der blev fundet total IgA inden for normalgrænserne, øget TGA-IgA (22 U/ml; normalområdet op til 10 U/ml) og svagt positiv EMA i titer 1: 5, men negativ i titer 1: 10. Der blev foretaget både gastroduodenoskopi og koloskopi. Histologisk undersøgelse afslørede patologiske ændringer, der var begrænset til duodenum. Selv om duodenalvilli var normalt dannet uden betændelse (figur 1 A), var antallet af IEL øget, idet det varierede fra 30 til 50 lymfocytter pr. 100 enterocytter (figur 1 B). De histologiske ændringer blev således klassificeret som grad 1 i henhold til den modificerede Marsh-Oberhuber-klassifikation. Der var ingen abnormiteter i tyktarmen; derfor blev diagnosen UC udelukket, og behandlingen med mesalazin blev afbrudt. Der blev ordineret almindelig glutenfri diæt, og 6 måneder senere blev pigen genindlagt på CMHI med henblik på kontrolgastroduodenoskopi. Denne gang var de histopatologiske træk eksplicit indikative for CD og klassificeret som grad 3 C i henhold til Marsh-Oberhuber-klassifikationen. Enten i duodenalbulben eller i andre dele af duodenum blev der observeret fladtrykte villi med et signifikant øget antal IEL (50 lymfocytter pr. 100 enterocytter) og moderate polymorfe infiltrater i lamina propria (figur 2). Gentagne serologiske tests viste et forhøjet niveau af TGA-IgA (16 U/ml) og negativ EMA i titer 1: 5. Endelig blev CD anerkendt. Der blev beordret en glutenfri diæt og et opfølgende besøg på den gastroenterologiske ambulatoriumsklinik. På nuværende tidspunkt har pigen det godt, diarréen er ophørt, og hendes ernæringsstatus er forbedret.

Vi rapporterer et tilfælde af en 14-årig teenagepige som et eksempel på en uhensigtsmæssig tilgang til CD-diagnostisk træning. Selv om de nye ESPGHAN-retningslinjer blev udarbejdet for to år siden, er der stadig problemer med gennemførelsen af dem. Vores patient blev indlagt på regionshospitalet på grund af kronisk diarré, hvor der for at udelukke CD kun blev foretaget EMA-test for at udelukke CD. Som følge af negative serologiske resultater og mistanke om UC blev der kun foretaget koloskopi. På vores institut viste en fuldstændig serologisk screening positiv TGA-IgA og negativ EMA i titer 1:10 (vi ved ikke, hvilken EMA-titer der blev anvendt på regionshospitalet, men ofte er den kommercielt accepterede serumfortynding 1:10). Mange undersøgelser bekræfter, at TGA-IgA har en højere følsomhed end EMA . Desuden er TGA-immunoassays nemmere at udføre, mindre subjektive og mere velegnede til automatisering end EMA-immunoassays. Det er derfor mere sandsynligt, at anti-TGA-tests vil blive tilbudt som screeningsanalyser i første linje i forbindelse med evaluering af CD, ikke kun hos pædiatriske patienter, men også hos voksne . På nuværende tidspunkt bør EMA kun anvendes i udvalgte tilfælde, når diagnosen CD kan stilles uden biopsi af tyndtarmen, dvs. hos børn og unge med symptomer, der tyder på CD, og med en høj TGA-IgA-koncentration > 10 gange den øvre normalgrænse . I denne situation bør antistofpositiviteten verificeres ved hjælp af EMA fra en blodprøve, der er udtaget ved en anden lejlighed end den oprindelige test, for at undgå falsk-positive serologiresultater som følge af forkert mærkning af blodprøver eller andre tekniske fejl. Når CD-diagnosen skal stilles uden histologisk analyse af duodenalprøver, skal der desuden foretages en molekylær undersøgelse af HLA for at bekræfte HLA-DQ2- og/eller HLA-DQ8-haplotyper. Vores observationer har vist, at CD i ca. 20-30 % af tilfældene kan erkendes uden biopsi. Desuden har flere og flere børn i løbet af de sidste 2 år fået stillet diagnosen på denne måde på vores institut. I den beskrevne pige var det dog nødvendigt med en biopsi af tyndtarmen. Duodenalprøverne fra den første biopsi viste kun et øget antal IEL begrænset til duodenum. Patienten kunne således kun diagnosticeres med såkaldt potentiel type CD (positive specifikke cøliakiantistoffer og grad 1 i henhold til Marsh-Oberhuber-skalaen), men indtil videre findes der ingen klare anbefalinger om, hvorvidt der bør indføres glutenfri kost i sådanne tilfælde. Da vores patient allerede var blevet behandlet med antiinflammatoriske lægemidler på grund af mistanke om colitis, og for at verificere effekten af en almindelig, glutenfri diæt på de histologiske træk i duodenum, blev endoskopien med biopsi gentaget 6 måneder senere. Denne gang bekræftede de histologiske ændringer endelig diagnosen CD. Det skal understreges, at de histologiske træk ved CD er pletvise og udvikler sig dynamisk afhængigt af enten dosis af indtaget gluten eller varigheden af eksponeringen for gluten . Desuden forekommer de hos nogle patienter kun i duodenalbulben . Derfor bør der under øvre endoskopi fortrinsvis tages vævsprøver fra pæren (mindst én prøve) og fra anden eller tredje del af duodenum (tilsammen mindst fire prøver) . Vores tilfælde viser, at tilstedeværelsen af specifik TGA kan gå forud for typiske histologiske ændringer i tyndtarmen, og at slimhindeanomalier udvikler sig med tiden, når der anvendes en normal-glutendiæt diæt. Hos patienter med positive specifikke TGA-IgA-antistoffer og manglende specifikke histologiske ændringer bør der derfor foretages en opfølgende biopsi. Selv om der ikke blev foretaget HLA-undersøgelse hos vores patient, kan der i sådanne atypiske patienter foretages molekylær testning på grund af dens store negative prædiktive værdi (ca. 99 % af patienterne har HLA-DQ2 og/eller HLA-DQ8 haplotype) . Det er interessant, at de prøver, der blev taget under den anden koloskopi, viste normale histologiske træk, mens der var fundet kronisk inflammation med polymorfe og eosinofile infiltrater i tyktarmen, da koloskopien var blevet foretaget på det regionale hospital. Det er vanskeligt at forklare dette fænomen. Man kan dog ikke udelukke hypotesen om, at CD-udbruddet blev initieret af inflammatoriske/allergiske reaktioner på andre antigener end gluten. Selv om gluten er den vigtigste eksterne udløsende faktor for CD, forklarer indtagelsen heraf ikke fuldt ud sygdommens patogenese. Sygdommen kan udvikle sig på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af livet, uanset om kosten indeholder glutenproteiner eller ej. Lahdenperä et al. har bevist, at en glutenfri diæt, som forbedrer slimhindelæsionerne, ikke korrigerer den øgede aktivering af proinflammatoriske mediatorer ved CD . Man mener derfor, at andre miljøfaktorer er involveret i initieringen og udviklingen af patologiske processer ved CD. Endelig skal det understreges, at hele familien til en person med CD bør være under lægelig overvågning, da de tilhører en højrisikogruppe for sygdomsudvikling . Vores foreløbige undersøgelser viste, at ca. 6 % af førstegradsslægtninge til CD-patienter har udiagnosticeret CD . Desværre er CD-screening af nære slægtninge til en patient ikke dækket af den polske sygesikring.

TGA-IgA-antistoffer er følsomme og specifikke markører for CD, og ifølge ESPGHAN’s retningslinjer bør TGA-IgA påvises som den første serologiske test, når der er mistanke om CD hos symptomatiske patienter med normale IgA-niveauer.