Was ist die beste Behandlung für einen erwachsenen Patienten mit Hyperkalzämie bei Malignität?

Fall

Ein 63-jähriger Mann mit Bluthochdruck, Diabetes und kürzlich diagnostiziertem Plattenepithelkarzinom stellt sich mit diffusen Bauchschmerzen und Verwirrtheit vor, die seit zwei Tagen bestehen. Er wiegt 105 kg, hat einen Blutdruck von 105/65 mm/Hg, eine Herzfrequenz von 105 Schlägen pro Minute und eine Temperatur von 99,0 Grad Fahrenheit. Seine Atmung beträgt 18 Atemzüge pro Minute, die Sauerstoffsättigung liegt bei 95 % bei Raumluft und seine Orthostase ist positiv. Bei der körperlichen Untersuchung werden trockene Schleimhäute und ein verminderter Hautturgor festgestellt. Die Laboruntersuchung ergibt einen Kalziumspiegel von 15,5 mg/dL, einen Kreatininspiegel von 1,2 mg/dL, einen Albuminspiegel von 4,3 g/dL und einen Phosphorspiegel von 2,9 mg/dL.

Wie lässt sich dieser Zustand am besten behandeln?

Überblick

Die Kalziumhomöostase beinhaltet komplexe Wechselwirkungen zwischen Niere, Magen-Darm-Trakt und Skelettsystem über hormonelle Einflüsse. Obwohl 99 % des Kalziums im Körper in den Knochen gespeichert sind, liegen 50 % des Serumkalziums in der aktiven ionisierten Form vor, 40 % sind an Albumin gebunden und 10 % sind mit Anionen komplexiert.1 Es ist wichtig, sich diese Prozentsätze zu merken, wenn man das Serumkalzium eines Patienten bewertet; ein erhöhter Serumkalziumwert kann entweder mit Hilfe einer Korrekturformel (korrigiertes Kalzium=gemessenes Gesamtkalzium + ) oder durch direkte Messung des ionisierten Kalziums, der physiologisch aktiven Form, validiert werden.

Hyperkalzämie bei bösartigen Erkrankungen ist die häufigste Ursache für Hyperkalzämie bei Krankenhauspatienten. Zwanzig bis 30 % der Krebspatienten entwickeln zu irgendeinem Zeitpunkt ihres Krankheitsverlaufs eine Hyperkalzämie.2 Insgesamt bedeutet dies eine schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von drei bis vier Monaten.3

Vier allgemeine Mechanismen sind an der Pathogenese der malignen Hyperkalzämie beteiligt; diese Mechanismen bilden die Grundlage für die verfügbaren Behandlungsstrategien:

• Osteolytische Tumoren, wie das Multiple Myelom, können direkt auf den Knochen einwirken, was zur Aktivierung der Osteoklasten und zur Freisetzung von Kalzium führt;
• Humorale Mediatoren, die von malignen Zellen gebildet werden, wie das Parathormon-verwandte Peptid (PTH-RP), können die Aktivierung der Osteoklasten bewirken und die renale Ausscheidung von Kalzium verringern, was zu einer humoralen Hyperkalzämie bei Malignität führt;
• Einige maligne Erkrankungen (am häufigsten Lymphome) können 1,25 (OH)2-Vitamin D direkt synthetisieren, was zu einer erhöhten luminalen Absorption von Kalzium und Phosphor aus dem Magen-Darm-Trakt führt; und
• Die direkte Produktion von Parathormon (PTH) durch die malignen Zellen ist selten, wurde aber berichtet.2

Andere Faktoren, wie z. B. eine eingeschränkte Mobilität, können zu einer weiteren Knochenresorption und einer Verschlimmerung des hyperkalzämischen Zustands führen.

Bei einem Patienten mit Hyperkalzämie muss eine systematische Untersuchung durchgeführt werden, bei der auch andere Ursachen für eine Hyperkalzämie, die unabhängig von der Malignität vorliegen können, festgestellt werden. Beispiele hierfür sind der primäre Hyperparathyreoidismus, Medikamenteneinfluss und genetische Ätiologien. Obwohl eine weitere Erörterung den Rahmen dieses Artikels sprengen würde, ist in Abbildung 1 (rechts) ein breiter diagnostischer Ansatz dargestellt.

Ein wirksames Management der Hyperkalzämie erfordert die Berücksichtigung sowohl der unmittelbaren als auch der längerfristigen klinischen Situation des Patienten im Hinblick auf seine Prognose. Das primäre Ziel bei der akuten Behandlung der Hyperkalzämie ist die Normalisierung der Serumwerte und die Verringerung der Symptome. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Stoffwechselstörung durch eine zugrunde liegende bösartige Erkrankung verursacht wurde. Das Hauptaugenmerk der klinischen Therapie sollte darauf gerichtet sein.

Überblick über die Daten

Intravenöse (IV) Flüssigkeiten. Die intravenöse Flüssigkeitszufuhr mit isotonischer Kochsalzlösung stellt die unmittelbarste und kritischste Intervention bei der akuten Behandlung der malignen Hyperkalzämie dar. Dieser Zustand hat mehrere, potenziell schädliche Auswirkungen auf die Niere, einschließlich Vasokonstriktion, Hemmung der distalen Salzabsorption und Antagonismus des antidiuretischen Hormons (ADH), was zu Salz- und Wasserverlust führt. Die Abnahme des intravaskulären Volumens potenziert dann die verstärkte Natriumrückresorption proximal in der Niere.

Isotonische Kochsalzlösung stellt die Volumendepletion wieder her, die bei einer durch Hyperkalzämie ausgelösten Salzverschwendung im Urin immer auftritt. Die Wiederherstellung des intravaskulären Volumens führt zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und damit zu einer Steigerung der Kalziumfiltration. Darüber hinaus nimmt die proximale tubuläre Natrium- und Kalziumrückresorption ab, wenn die glomeruläre Filtrationsrate steigt. Darüber hinaus provoziert eine erhöhte Natrium- und Wasserzufuhr zu den distalen Nierentubuli eine weitere Kalziurese.

Es wird geschätzt, dass die Kalziumkonzentration bei einer Hydratation mit Kochsalzlösung zumindest in dem Maße sinken sollte, in dem sie durch die Dehydratation erhöht wurde, typischerweise im Bereich von 1,6 mg bis 2,4 mg pro Deziliter.4 Die Hydratation allein führt jedoch bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie nur selten zu einer Normalisierung der Serumkalziumkonzentration.

Die Infusionsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Schweregrad der Hyperkalzämie, dem Alter und den Begleiterkrankungen des Patienten, wobei Herz- oder Nierenerkrankungen besonders zu berücksichtigen sind. Bei den meisten Patienten ohne Ödeme und ohne Herz- oder Niereninsuffizienz wird standardmäßig mit einer Kochsalzinfusion mit einer anfänglichen Rate von 200 ml/h bis 300 ml/h begonnen. Ziel ist es, die Urinausscheidung bei 100 mL/h bis 150 mL/h zu halten.

Furosemid. Nach der Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten zur Wiederherstellung eines euvolemischen Zustands wird seit jeher Furosemid verwendet, da es eine kalzinurische Wirkung mit forcierter Diurese hat. Es ist auch nützlich, um die Flüssigkeitsüberlastung zu steuern und zu verhindern, die bei der Kochsalzhydratation auftritt. Die Daten sprechen jedoch nicht für eine routinemäßige Anwendung zur Senkung des Kalziumspiegels bei hyperkalzämischen Patienten.

Die meisten Artikel, in denen die Anwendung von Furosemid untersucht wurde, wurden in den 70er und 80er Jahren veröffentlicht und umfassen eine Vielzahl von Dosierungen und Verabreichungsschemata, die von 40 mg täglich oral bis zu 100 mg stündlich intravenös reichen, wobei die Verbesserung des Serumkalziumspiegels und die Wirkung von kurzer Dauer waren. Obwohl einige Studien gezeigt haben, dass diese hohen Dosen (2.400 mg/24 Stunden) von Furosemid den Kalziumspiegel senken können, kam es zu schweren Stoffwechselstörungen bei anderen Elektrolyten. Dieser Ansatz erforderte eine häufige und invasive Überwachung, um derartige Störungen zu verhindern.5 Die klinische Anwendung dieser Studien hat zu veröffentlichten Empfehlungen geführt, die ebenso variabel sind wie die in den ersten Studien vor mehr als 30 Jahren verwendeten Dosen.

Dazu gehört auch die Überlegung, dass Furosemid angesichts der Verfügbarkeit und Wirksamkeit von Bisphosphonaten in diesem Zusammenhang möglicherweise nicht mehr klinisch hilfreich ist.6 Die derzeitige Rolle von Furosemid bei der Behandlung von hyperkalzämischen Patienten bleibt auf einer bedarfsgerechten Basis für die Behandlung von Flüssigkeitsüberlastungen, die nach einer aggressiven IV-Flüssigkeitsreanimation auftreten.

Bisphosphonate. Bisphosphonate wurden erstmals in den frühen 1990er Jahren für die Behandlung der Hyperkalzämie verfügbar und haben die akute Intervention drastisch verändert und den langfristigen klinischen Verlauf von Patienten mit maligner Hyperkalzämie verbessert. Obwohl die Bisphosphonate bereits im 19. Jahrhundert für industrielle Anwendungen entwickelt wurden, wurde ihre Rolle im Knochenstoffwechsel erst in den 1960er Jahren erkannt.

Während ihr komplexer Wirkmechanismus noch Gegenstand laufender Untersuchungen ist, weiß man, dass Bisphosphonate in die Knochen gelangen, wo sie ein Enzym des HMG-CoA-Reduktasewegs hemmen und den apoptotischen Zelltod der Osteoklasten fördern.7 Indem sie die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption blockieren, sind die Bisphosphonate wirksam bei der Behandlung der Hyperkalzämie, die bei einer Vielzahl von knochenresorbierenden Krankheitsprozessen, einschließlich der malignen Hyperkalzämie, auftritt. Als relativ ungiftige Verbindungen, die eine tiefgreifende und anhaltende Senkung des Serumkalziums bewirken können, werden diese Wirkstoffe bei der Behandlung der akuten und chronischen Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen bevorzugt eingesetzt.

Für die Behandlung der malignen Hyperkalzämie stehen fünf parenterale Bisphosphonate zur Verfügung: Pamidronat, Zoledronsäure, Ibandronat, Etidronat und Clodronat. Etidronat und Clodronat sind Wirkstoffe der ersten Generation, die weniger wirksam sind und mehr Nebenwirkungen haben als andere Wirkstoffe und daher nicht so häufig eingesetzt werden. Ibandronat ist ein nützlicher Wirkstoff mit einer langen Halbwertszeit, der sich als ebenso wirksam wie Pamidronat erwiesen hat, obwohl er nicht so umfassend untersucht wurde wie die anderen Wirkstoffe.

Pamidronat wurde in zahlreichen Beobachtungs- und randomisierten Studien eingehend untersucht und hat sich bei der Behandlung von Hyperkalzämie aufgrund verschiedener Ursachen, einschließlich maligner Hyperkalzämie, als hochwirksam und minimal toxisch erwiesen.8,9 Die maximale kalziumsenkende Wirkung tritt bei einer Dosis von 90 mg ein, und die Dosis wird häufig auf der Grundlage des gemessenen Serumkalziums titriert. Die Dosis wird häufig auf der Grundlage des gemessenen Serumkalziums titriert. Zoledronsäure wird über zwei bis vier Stunden infundiert, bewirkt innerhalb von ein bis zwei Tagen eine Senkung des Serumkalziums und hat eine anhaltende Wirkung, die bis zu zwei Wochen oder länger anhält.

Als das wirksamste und am einfachsten zu verabreichende Bisphosphonat wird Zoledronsäure von vielen als Mittel der Wahl bei der Behandlung der malignen Hyperkalzämie angesehen. Es kann in einer Dosis von 4 mg-8 mg intravenös über 15 Minuten verabreicht werden (im Vergleich zu zwei Stunden bei Pamidronat). Zwei Phase-III-Studien mit 275 Patienten haben die überlegene Wirksamkeit von Zoledronsäure im Vergleich zu Pamidronat gezeigt, wobei bei 88 % der Patienten eine Normalisierung des Serumkalziums erreicht wurde (im Vergleich zu 70 % der Patienten, die eine 90-mg-Dosis Pamidronat erhielten).10

Auch wenn diese Wirkstoffe relativ ungiftig sind, können sie bei den Empfängern eine leichte, vorübergehende grippeähnliche Erkrankung hervorrufen. Selten wurde eine Nierenfunktionsstörung festgestellt. Diese Wirkstoffe sollten bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2,5) nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine Osteonekrose des Kiefers wurde bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet, die IV-Bisphosphonate erhielten. Dementsprechend wird empfohlen, dass sich die Patienten vor der Behandlung mit Bisphosphonaten einer zahnärztlichen Untersuchung unterziehen (sofern dies möglich ist) und invasive zahnärztliche Eingriffe während der Behandlung mit Bisphosphonaten vermeiden.11

Weitere therapeutische Interventionen. Die Bisphosphonate sind die am besten untersuchten und wirksamsten pharmazeutischen Wirkstoffe, die zur Behandlung der Hyperkalzämie zur Verfügung stehen. Eine Abkehr von diesen Wirkstoffen sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn sie kontraindiziert sind, unter schwerwiegenden Umständen oder wenn der Patient nicht darauf anspricht.

Calcitonin ist seit langem von der FDA für die Behandlung von Hyperkalzämie bei Erwachsenen zugelassen. In kleinen, nicht randomisierten Studien aus den 70er und 80er Jahren wurde gezeigt, dass es den Kalziumspiegel bei hyperkalzämischen Patienten schnell (innerhalb von zwei Stunden) senkt.12,13,14 Diese Senkungen sind jedoch gering (<10 %) und vorübergehend (in der Regel bis zu 72 bis 96 Stunden anhaltend), da bei diesem Medikament eine Tachyphylaxe auftritt. Dennoch kann Calcitonin als adjuvante Überbrückung zur Senkung des Kalziumspiegels bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie in den ersten Tagen eingesetzt werden, bevor andere Mittel zu wirken beginnen.

Glukokortikoide werden seit den 1950er Jahren zur Behandlung von Hyperkalzämie eingesetzt. Prednison, Dexamethason und Methylprednisolon haben alle eine FDA-Indikation für Hyperkalzämie, aber die Datenlage ist unzureichend und widersprüchlich. Eine kleine (n=28) randomisierte kontrollierte Studie (RCT) aus dem Jahr 1984 zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit von Glukokortikoiden zusammen mit intravenöser Flüssigkeit im Vergleich zu intravenöser Flüssigkeit allein.15 Eine weitere kleine (n=30) RCT aus dem Jahr 1992 bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs zeigte eine signifikante Verbesserung bei Patienten, die mit Prednisolon, intravenöser Flüssigkeit und Furosemid behandelt wurden, im Vergleich zu intravenöser Flüssigkeit und Furosemid.16 Andere nicht randomisierte Studien haben gezeigt, dass das Ansprechen bestenfalls unvorhersehbar ist.17 Trotzdem spielen Glukokortikoide wahrscheinlich nur in bestimmten Fällen eine begrenzte Rolle bei der Behandlung, z. B. bei Hyperkalzämie, die durch Lymphome verursacht wird, die den 1,25(OH)2-Vitamin-D-Spiegel erhöhen (da dieser mit einem Steroid-regulierten Rezeptor interagiert), oder bei multiplen Myelomen, wo sie möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen.

Galliumnitrat, ein wasserfreies Salz eines Schwermetalls, hat sich in mehreren randomisierten Studien als wirksames Therapeutikum zur Senkung des Kalziumspiegels bei Patienten mit Hyperkalzämie erwiesen.18,19 Darüber hinaus hat eine doppelblinde Studie mit 64 Patienten mit maligner Hyperkalzämie gezeigt, dass Galliumnitrat bei der akuten Kontrolle der krebsbedingten Hyperkalzämie mindestens so wirksam ist wie Pamidronat.20 Allerdings hat die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Infusion über einen Zeitraum von fünf Tagen die Anwendung dieses Mittels eingeschränkt.

Die Hämodialyse mit einem kalziumarmen Dialysat hat sich in kleinen, nicht randomisierten Studien als vorübergehend wirksame Methode zur Senkung des Serumkalziumspiegels erwiesen.21,22 Diese Behandlungsmethode sollte jedoch am besten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie vorbehalten bleiben, bei denen eine aggressive intravaskuläre Volumensanierung und Bisphosphonate nicht ratsam sind (z. B. bei Patienten mit schwerer Herz- oder Niereninsuffizienz) und die eine zugrunde liegende Ursache haben, die wahrscheinlich auf eine andere Behandlung anspricht. Außerdem sollte bei Patienten mit metastasierendem Krebs über die Angemessenheit solcher invasiven temporären Verfahren nachgedacht werden.

Zurück zum Fall

Dieser Patient hatte einen ionisierten Calciumspiegel von 1,9 mmol/L (normal 1,1-1,4 mmol/L). Er wurde mit einer aggressiven intravenösen Hydratation mit normaler Kochsalzlösung und Zoledronsäure begonnen. Seine häusliche Medikation wurde überprüft, und es wurde bestätigt, dass er keine kontraindizierten Medikamente wie Thiazide oder Kalzium-/Vitamin-D-Supplemente einnahm.

Weitere Untersuchungen zur Ätiologie seiner Hyperkalzämie ergaben ein entsprechend unterdrücktes, intaktes PTH und normale 25 (OH)-Vitamin-D- und 1,25 (OH)2-Vitamin-D-Spiegel. Sein intaktes PTH-RP war mit 10 pmol/L erhöht und stand im Einklang mit einer malignen Hyperkalzämie.

Eine Konsultation der Onkologie und der Palliativmedizin wurde angefordert, um die Behandlung des zugrunde liegenden Lungenkrebses des Patienten zu koordinieren; eine systemische Chemotherapie wurde geplant. Seine Symptome verbesserten sich langsam, und 72 Stunden nach der Einlieferung hatte sich sein Serumkalzium normalisiert. Er wurde mit dem Plan entlassen, eine Chemotherapie einzuleiten und die Nachsorge in der Onkologie fortzusetzen.

Bottom Line

Die Akutbehandlung der malignen Hyperkalzämie konzentriert sich auf die Senkung des Serumkalziums durch eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen. Langfristige Aspekte wie die Behandlung der zugrundeliegenden bösartigen Erkrankung und die Diskussion über die Ziele der Behandlung in dieser Patientengruppe mit hoher Sterblichkeit sind jedoch von größter Bedeutung. TH

Dr. Hartley und Dr. Repaskey sind klinische Dozenten für Innere Medizin an der University of Michigan Health System. Dr. Rohde ist klinischer Assistenzprofessor für Innere Medizin an der UMHS.

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