PMC

Celiaki (CD) är en kronisk autoimmun tarmsjukdom som orsakas av intolerans mot gluten . Den kännetecknas av immunmedierad enteropati som är förknippad med felupptag och malabsorption av de flesta näringsämnen och vitaminer. Den kliniska presentationen av CD skiljer sig åt beroende på patienternas ålder. Barn som är yngre än 2-3 år lider i de flesta fall av klassisk CD, medan äldre barn och vuxna vanligen uppvisar atypiska former . Fram till nyligen har en säker diagnos av CD fastställts på grundval av biopsi av tunntarmen. 2012 omarbetade dock European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) sina diagnostiska riktlinjer för CD hos barn . Enligt de nya rekommendationerna (tabell I) är förekomsten av IgA-antikroppar mot tarmtransglutaminas 2 (TGA-IgA) den känsligaste serologiska markören, och detektion av dessa specifika antikroppar tillsammans med bestämning av totalt IgA bör vara de första testerna när CD misstänks hos symtomatiska barn.

I enlighet med de nya rekommendationerna, är diagnosen CD utan biopsi tillåten i vissa fall . Ett sådant diagnostiskt tillvägagångssätt gäller patienter som uppvisar kliniska symtom på CD och som strikt uppfyller följande kriterier: 1) TGA-IgA är kraftigt förhöjda (mer än 10 gånger den övre gränsen för normala värden), 2) antikroppspositivitet verifieras av IgA anti-endomysiella antikroppar (EMA) från ett blodprov som tagits separat från det ursprungliga testet, 3) positiva HLA-DQ2- och/eller -DQ8-haplotyper bekräftas genom genetiska tester, och 4) respons på en glutenfri diet observeras. Icke desto mindre är histologisk utvärdering av duodenalprover med användning av modifierad Marsh-Oberhuber-klassificering fortfarande att föredra i andra fall, inklusive patienter med IgA-brist, där endast antikroppar i IgG-klassen förekommer.

De histologiska kriterierna omfattar antalet intraepiteliala lymfocyter (IEL) per 100 enterocyter i tunntarmen, förekomst av krypthyperplasi och/eller villusatrofi. Ökat antal IEL anses faktiskt vara det viktigaste histologiska kännetecknet för CD eftersom atrofi av tunntarmsslemhinnan med avsaknad av normala tarmvillor kan förekomma i många enheter, t.ex. microvillus inclusion disease, autoimmun enteropati, intolerans mot livsmedel (t.ex. komjölk, ägg eller soja) och eosinofil gastroenterit . Tidigare diagnostiserades CD med förekomsten av tillplattade duodenala villi (grad 3 enligt Marsh-Oberhuber-skalan). De nya kriterierna utgår från att förkortade villi (grad 2) är tillräckligt för att känna igen CD, och sjukdomen bör misstänkas hos symtomatiska patienter med ett signifikant ökat antal IEL (> 30 per 100 enterocyter) . I de nya diagnostiska kriterierna betonas betydelsen av TGA-IgA-bestämning med en stödjande roll för EMA. Trots detta har nuvarande rekommendationer inte alltid införts, vilket kan leda till svårigheter under den diagnostiska processen.

Vi rapporterar ett fall av en utmanande diagnos av CD hos en tonårsflicka, hos vilken EMA-undersökning gjordes som första serologiska test.

En 14-årig flicka togs in på regionsjukhuset på grund av kronisk diarré som varade i fem veckor. Den fysiska undersökningen vid intagningen visade inga avvikelser förutom dåligt utvecklad subkutan vävnad – både kroppsmassa och längd vid 3:e percentilen. Laboratorietesterna visade leukocytos och eosinofili med ökad IgE-nivå. För att utesluta CD gjordes EMA-undersökningar som var negativa. Ultraljudsbilderna visade inga avvikelser. Negativa avföringskulturer uteslöt gastrointestinala infektioner. Med tanke på ovanstående laboratorieresultat utfördes koloskopi utan gastroduodenoskopi. Histologisk undersökning visade kronisk inflammation i tjocktarmen med polymorfa infiltrat, där eosinofiler dominerade. Flickan, vars första utskrivningsdiagnos var ulcerös kolit (UC), fick mesalazin och hänvisades till avdelningen för gastroenterologi, hepatologi och ätstörningar vid Children’s Memorial Health Institute (CMHI) i Warszawa för att utöka den diagnostiska utredningen. Först utfördes fullständiga serologiska tester enligt ESPGHAN:s riktlinjer för diagnos av CD (TGA-IgA, totalt IgA och EMA, som tidigare var negativa). Totalt IgA inom normala gränser, förhöjt TGA-IgA (22 U/ml; normalintervall upp till 10 U/ml) och svagt positivt EMA i titer 1: 5, men negativt i titer 1: 10, konstaterades. Både gastroduodenoskopi och koloskopi utfördes. Histologisk undersökning visade patologiska förändringar som var begränsade till duodenum. Även om duodenala villi bildades normalt i avsaknad av inflammation (figur 1 A), var antalet IEL ökat och varierade från 30 till 50 lymfocyter per 100 enterocyter (figur 1 B). De histologiska förändringarna klassificerades således som grad 1 enligt den modifierade Marsh-Oberhuber-klassificeringen. Det fanns inga avvikelser i tjocktarmen; diagnosen UC utesluts därför och behandlingen med mesalazin avbryts. Vanlig glutenfri kost ordinerades, och sex månader senare återinfördes flickan till CMHI för att utföra kontrollgastroduodenoskopi. Denna gång var de histopatologiska egenskaperna uttryckligen indikativa för CD och klassificerades som grad 3 C enligt Marsh-Oberhuber-klassificeringen. Antingen i duodenal bulb eller i andra delar av duodenum observerades tillplattade villi med signifikant ökat antal IEL (50 lymfocyter per 100 enterocyter) och måttliga polymorfa infiltrat i lamina propria (figur 2). Upprepade serologiska tester visade en ökad nivå av TGA-IgA (16 U/ml) och negativt EMA i titern 1: 5. Slutligen erkändes CD. En glutenfri diet och ett uppföljningsbesök på den gastroenterologiska öppenvårdskliniken ordinerades. För närvarande mår flickan bra, diarrén har upphört och hennes näringsstatus har förbättrats.

Vi rapporterar ett fall av 14-årig tonårsflicka som ett exempel på ett olämpligt tillvägagångssätt för diagnostisk träning av CD. Även om de nya ESPGHAN-riktlinjerna fastställdes för två år sedan finns det fortfarande problem med genomförandet av dem. Vår patient togs in på regionsjukhuset på grund av kronisk diarré, där man för att utesluta CD endast utförde EMA-test. Till följd av negativa serologiska resultat och misstanke om UC utfördes endast koloskopi. Vid vårt institut visade fullständig serologisk screening positivt TGA-IgA och negativt EMA i titern 1:10 (vi vet inte vilken EMA-titer som tillämpades på regionsjukhuset, men ofta är den kommersiellt accepterade serumutspädningen 1:10). Många studier bekräftar att TGA-IgA har högre känslighet än EMA . Dessutom är TGA-immunoassays lättare att utföra, mindre subjektiva och lättare att automatisera än EMA-immunoassays. Det är därför mer sannolikt att anti-TGA-tester kommer att erbjudas som första linjens screeninganalyser vid utvärdering av CD, inte bara hos pediatriska patienter utan även hos vuxna . För närvarande bör EMA endast användas i utvalda fall, när diagnosen CD kan ställas utan tunntarmsbiopsi, dvs. hos barn och ungdomar med symtom som tyder på CD och med hög TGA-IgA-koncentration > 10 gånger den övre normalgränsen . I denna situation bör antikroppspositiviteten verifieras med EMA från ett blodprov som tagits vid ett annat tillfälle än det första testet för att undvika falskt positiva serologiresultat på grund av felaktig märkning av blodprover eller andra tekniska misstag. När diagnosen CD skall fastställas utan histologisk analys av duodenalprover måste dessutom en molekylär undersökning av HLA göras för att bekräfta haplotyperna HLA-DQ2 och/eller HLA-DQ8. Våra observationer har visat att CD i cirka 20-30 % av fallen kan erkännas utan biopsi. Under de senaste två åren har dessutom fler och fler barn fått sin diagnos fastställd på detta sätt vid vårt institut. I den beskrivna flickan var dock biopsi av tunntarmen nödvändig. Duodenalproverna från den första biopsin visade endast ett ökat antal IEL begränsade till duodenum. Patienten kunde således endast diagnostiseras med så kallad potentiell typ av CD (positiva specifika celiakiantikroppar och grad 1 enligt Marsh-Oberhuber-skalan), men än så länge finns det inga tydliga rekommendationer om huruvida en glutenfri diet bör införas i sådana fall. Eftersom vår patient redan hade behandlats med antiinflammatoriska läkemedel på grund av misstänkt kolit, och för att verifiera effekten av en vanlig, glutenfri diet på histologiska egenskaper i tolvfingertarmen, upprepades endoskopin med biopsi sex månader senare. Denna gång bekräftade de histologiska förändringarna slutligen diagnosen CD. Det är nödvändigt att understryka att de histologiska egenskaperna vid CD är fläckvisa och utvecklas dynamiskt beroende på antingen dosen av intaget gluten eller hur länge man varit exponerad för gluten. Hos vissa patienter uppträder de dessutom endast i duodenalbulben . Därför bör vävnadsprover helst tas under övre endoskopi från bulben (minst ett prov) och från den andra eller tredje delen av tolvfingertarmen (sammanlagt minst fyra prover) . Vårt fall visar att förekomsten av specifik TGA kan föregå typiska histologiska förändringar i tunntarmen, och att slemhinneavvikelser utvecklas med tiden när en normal glutendiet tillämpas. Hos patienter med positiva specifika TGA-IgA-antikroppar och utan specifika histologiska förändringar bör därför en uppföljande biopsi göras. Även om HLA-undersökningen inte utfördes hos vår patient kan molekylär testning göras hos sådana atypiska patienter på grund av dess stora negativa prediktiva värde (cirka 99 % av patienterna har HLA-DQ2 och/eller HLA-DQ8 haplotyp). Intressant nog uppvisade de prover som togs vid den andra koloskopin normala histologiska egenskaper, medan kronisk inflammation med polymorfa och eosinofila infiltrat hade hittats i tjocktarmen när koloskopin hade gjorts på det regionala sjukhuset. Det är svårt att förklara detta fenomen. Det går dock inte att utesluta hypotesen att CD-utbrottet inleddes av inflammatoriska/allergiska reaktioner mot andra antigener än gluten. Även om gluten är den viktigaste externa utlösande faktorn för CD, förklarar intaget av gluten inte helt och hållet sjukdomens patogenes. Sjukdomen kan utvecklas när som helst under livet, oberoende av kost – oavsett om den innehåller glutenproteiner eller inte. Lahdenperä et al. har visat att en glutenfri diet, som förbättrar slemhinneförändringar, inte korrigerar den ökade aktiveringen av proinflammatoriska mediatorer vid CD . Därför tros andra miljöfaktorer vara inblandade i initieringen och utvecklingen av patologiska processer vid CD. Slutligen måste det understrykas att hela familjen till en person med CD bör övervakas medicinskt eftersom de tillhör en högriskgrupp för utveckling av sjukdomen . Våra preliminära studier visade att cirka 6 % av första gradens släktingar till CD-patienter har odiagnostiserad CD . Tyvärr täcks inte screening av nära släktingar till en patient av den polska sjukförsäkringen.

TGA-IgA-antikroppar är känsliga och specifika markörer för CD, och enligt ESPGHAN:s riktlinjer bör TGA-IgA påvisas som det första serologiska testet vid misstanke om CD hos symtomatiska patienter med normala IgA-nivåer.