Discussion
I den här studien syftade vi till att beskriva förekomsten av incidentella fynd på hjärnmröntgen hos friska deltagare i åldrarna 45-75 år i en befolkningsbaserad studie, de flesta av dem första gradens ättlingar till patienter med Alzheimers sjukdom. De IF som hittades klassificerades enbart på grundval av deras MRI-egenskaper och bekräftades inte av ytterligare studier. IF hittades hos 27,0 % av deltagarna, vilket liknar studier med äldre deltagare7 och är högre än den prevalens som vanligtvis rapporteras i de flesta tidigare studier med jämförbara populationer.8 Vissa andra artiklar rapporterar dock om mycket högre prevalensnivåer.9 Dessa skillnader kan till största delen förklaras av kriterierna för att definiera vad som utgör en IF, tekniska egenskaper (typ och kvalitet av MRI-sekvenser och utbildning av skanningsläsaren)13 ,28-30 och egenskaperna hos de inkluderade deltagarna (förekomst av komorbiditeter, val av screening och etnicitet).28 ,29 I en retrospektiv studie som omfattade 1 000 asymtomatiska frivilliga var det till exempel endast 18 % av dem som uppvisade IF.7 I jämförelse med vår studie var åldersintervallet i deras population (3-83 år) bredare, inklusive mycket unga deltagare som är mindre benägna att drabbas av den nuvarande parenkymatrofin eller kärlpatologin.
Sammantaget fann vi en positiv korrelation mellan prevalensen av IF och ökande ålder, medan inga könsspecifika skillnader föreföll signifikanta. Förutom deltagarnas ålder var upplösningen hos de MRT som användes i tidigare studier generellt sett sämre, vilket minskade deras förmåga att upptäcka mikroblödningar eller små kavernom. I allmänhet rapporteras en högre prevalens av IF i studier som använder minst en högupplöst sekvens.8 ,9 ,13 ,30-33 En T2-viktad GRE underlättar upptäckten av blödningar, cerebrala mikroblödningar och förkalkningar.34 En T2-viktad sekvens är särskilt känslig när det gäller att upptäcka infratentoriell hjärnpathologi; samtidigt är FLAIR dedikerad till att identifiera sjukdomar i små kärl.34 Å andra sidan använde vi inte kontrastförstärkt MRT. Avsaknaden av kontrast anses lämna vissa små lesioner obemärkta,6 och underskatta prevalensen av IF.13
Differenser i definitionen av IF bidrar också till variationen i den rapporterade IF-prevalensen bland tidigare studier i litteraturen. I de flesta,8 ,13 ,28-30 var klassificeringen av IF baserad på tidigare riktlinjer,28 som består av tre kategorier som funktion av deras kliniska relevans. I vårt fall valde vi att kategorisera alla strukturella fynd som upptäcktes som IF oavsett dess kliniska relevans. I detta avseende inkluderade andra studier inte WMH som en IF,13 ,28 ,29 som rapporterades som åldersrelaterade förändringar. Vi betraktade dock WMH med en Fazekas-poäng ≥2 som IF, eftersom de av andra författare har betraktats som sekundära till patologi i små kärl.25-27 ,35 WMH har viktiga kliniska och riskfaktorrelaterade associationer, vilket understryker att de inte bör ignoreras som oundvikliga ”tysta” konsekvenser av hjärnans fysiologiska åldrande.36 I vår studie uppvisade 7,8 % av deltagarna relevanta WMH (Fazekas-poäng ≥2), och prevalensen av dem ökade betydligt med stigande ålder. Dessa resultat bekräftar tidigare resultat där man fann en 10-faldig ökning av prevalensen av WMH hos deltagare äldre än 55 år, särskilt hos dem med riskfaktorer för sjukdomar i små blodkärl såsom högt blodtryck och diabetes.3 ,11 ,13 Icke desto mindre är prevalensen av WMH i vår studie lägre än i andra arbeten som utvärderar IF hos friska individer, troligen på grund av att dessa inkluderade äldre deltagare.7 ,9 ,10 ,37
Symtomatiska lacunära infarkter rapporteras ofta i avbildningsstudier på äldre asymptomatiska individer.34 Våra resultat stämmer överens med tidigare studier som rapporterar att lacunes är vanliga IF i hjärnan hos personer i 60-årsåldern och att deras prevalens samt storlek ökade med åldern.9 ,38 ,39
För vad gäller förlust av hjärnvolym uppvisade 7,0 % av deltagarna i vår studie en förlust av hjärnvolym som var större än vad som förväntades med hänsyn till åldern, och dess prevalens ökade signifikant med stigande ålder. En studie med äldre deltagare (73 år) visade en något högre prevalens av förlust av hjärnvolym (18 %) än vår.7 I detta avseende måste det noteras att inklusionskriterierna för vår studie var mycket strikta när det gäller definitionen av normal kognition. Därför kan deltagare med subklinisk kognitiv funktionsnedsättning ha uteslutits från studien och därmed resulterat i en lägre prevalens av kortikala atrofier. Generellt sett betraktas inte förlust av hjärnvolym som en IF eftersom den är relativt normal hos äldre.3 ,28 ,30 Vi betraktade dock de som hade en förlust av hjärnvolym som var större än vad som förväntades av åldern som en IF eftersom deras manifestation kan återspegla förekomsten av subklinisk patologi. Det är faktiskt känt att graden av progression av global och regional hjärnatrofi är förknippad med framtida kognitiv försämring och omvandling till demens.40-42 Oväntat nog uppvisade individer utan familjehistoria av Alzheimers sjukdom en större förekomst av onormal hjärnatrofi i förhållande till sin ålder. Denna skillnad drevs dock av atrofier i frontalloben och kan därför inte tillskrivas tidig AD-patologi. I regioner som man vet påverkas av AD, t.ex. de temporala och parietala kortiklarna, hittades inga skillnader i prevalens av atrofi mellan deltagare med och utan familjär anamnes på AD.
Med avseende på könsspecifik fördelning av IF hittades statistiskt signifikanta skillnader mellan könen i prevalensen av förlust av hjärnvolym som var vanligare hos män, och neoplasier som var vanligare hos kvinnor. Inom det sistnämnda, och i likhet med tidigare arbeten,3 ,7-9 ,13 ,28 var meningiom det vanligaste neoplastiska hjärnfyndet (1,7 %). Förekomsten av meningiom har rapporterats vara ungefär tre gånger högre hos kvinnor, med den största skillnaden observerad mellan åldrarna 30 och 59 år.43 I vår studie kan den högre prevalensen av meningiom som hittades än i en tidigare rapporterad studie (0,9 % i ref. 13) tillskrivas användningen av MRT med högre rumslig upplösning. Asymtomatiska meningiom kräver noggrann klinisk och radiologisk uppföljning för att utesluta snabbt förstorande tumörer.43
Vårt urval valdes ut genom en mycket noggrann screeningprocess för att säkerställa att de inkluderade deltagarna var kliniskt och kognitivt normala. Trots att Chiari-missbildningar utgjorde ett uteslutningskriterium fann vi ändå sex deltagare som inte var medvetna om att de hyste dem. En annan styrka i vår studie, som kan leda till en högre rapporterad prevalens, är att MRI-protokollet var enhetligt för alla deltagare och att högupplösta MRI-sekvenser användes. Dessutom granskades alla bilder av samma neuroradiolog, vilket maximerade homogeniteten i avläsningarna och rapporterna. Läsarens erfarenhet är faktiskt en annan faktor som påverkar upptäckten av IF.13 ,29-34 ,44-46
De strikta rekryteringskriterierna i ALFA-studien kan ligga till grund för studiens främsta begränsning, eftersom de resultat som rapporteras här kanske inte avspeglar prevalensen av IF i den allmänna befolkningen. En större andel av våra frivilliga var första gradens ättlingar till patienter med Alzheimers sjukdom än vad man skulle kunna förvänta sig av den allmänna befolkningen. Därför bör våra uppskattningar av prevalensen inte betraktas ur ett epidemiologiskt perspektiv, utan är av intresse för utformningen av försök med förebyggande av Alzheimers sjukdom. En annan begränsning är att man har använt sig av familjehistorisk status som ett kriterium för att berika dessa försök. Helst bör familjehistoria stödjas av kliniska journaler som kan vara svåra att få tillgång till. I vår kohort hade 53 % av fallen med en positiv familjehistoria stöds av bekräftade medicinska journaler. Dessutom finns det en viss godtycklighet när det gäller att fastställa ett gränsvärde för åldern för insjuknande i Alzheimers sjukdom i indexfallet för att fastställa en positiv familjehistorisk status, och valet av olika tröskelvärden kan påverka de observerade prevalensuppskattningarna. I ALFA-kohorten är detta tröskelvärde fastställt till <75 år baserat på tidigare litteratur som stödjer att åldern för insjuknande i AD i indexfallet måste begränsas, eftersom det är mindre troligt att demenssjukdomar som uppträder vid mycket hög ålder har en stark genetisk komponent.47 ,48 Denna gräns på 75 år har använts av oss och andra studier som kombinerar flera mottaglighetsloci till en global genetisk riskpoäng för att förbättra förutsägelsen av individer som löper risk att drabbas av AD.49
Det finns fortfarande en öppen debatt om hur IF ska avslöjas för deltagare som deltar i avbildningsstudier, eftersom det fortfarande saknas bevis som kan ligga till grund för praxis när det gäller avvägningen mellan skada och nytta med att informera forskningsdeltagare om fynd.5 I den befintliga litteraturen har man utvärderat deltagarnas vilja att bli informerade i medicinska och icke-medicinska miljöer. I detta avseende sade 90 % av 105 deltagare i en undersökning som genomfördes i USA 2005 att de ville bli informerade om eventuella IF, varav 60 % föredrog att detta skulle göras av en läkare i forskningsteamet.50 I vilket fall som helst behövs ytterligare forskning för att bättre förstå de kliniska och etiska konsekvenserna av IF och deras avslöjande för att man ska kunna utveckla en evidensbaserad politik för hanteringen av dem. I vår studie informerades frivilliga om vår policy att avslöja icke-kliniskt relevanta resultat och samtyckte till detta genom att skriva under studiens formulär för informerat samtycke. Alla deltagare fick en radiologisk rapport om sin MRT (inte bara de som uppvisade ett fynd (kliniskt relevant eller ej), utan även de som inte uppvisade något fynd alls). En utbildad läkare förklarade fynden för deltagarna för att ge tydlig information om deras kliniska relevans eller avsaknad av relevans. Kliniskt relevanta fynd hänvisades till specialistuppföljning. Icke-kliniskt relevanta fynd rapporterades också och deltagarna fick hjälp av en hjälptelefon om de hade ytterligare frågor eller behövde ytterligare förtydliganden. Även om vi inte mätte den psykologiska effekten av att avslöja icke-kliniskt relevanta fynd är det värt att nämna att ingen av de 65 händelserna använde sig av denna hjälplinje. Generellt sett såg vi inga fall där avslöjandet orsakade några olägenheter: deltagarna bekräftade informationen och upplevde återkopplingen som positiv. Trots detta skulle det vara intressant att undersöka den psykologiska effekten av att känna till dessa fynd på dessa deltagares livskvalitet.
Slutsatsen är att vi här beskriver att MRT av hjärnan hos friska medelålders deltagare visar en relativt hög prevalens av IF (27,0 %) även efter att ha uteslutit individer med subtila kognitiva förändringar. Som helhet hittades en positiv korrelation mellan prevalensen av IF och stigande ålder, och inom specifika IF-kategorier ökade prevalensen av relevanta WMH, lacunes och förlust av hjärnvolym signifikant med åldern. Inga signifikanta skillnader mellan könen i den allmänna prevalensen av IF hittades. Förlust av hjärnvolym var dock vanligare hos män och neoplasier var vanligare hos kvinnor.
Den största begränsningen i denna studie är de särskilda rekryteringskriterierna i ALFA-projektet, vilket talar emot en generalisering av våra uppgifter till den allmänna befolkningen. Dessutom kan svårigheten att fastställa ett gränsvärde för åldern för insjuknande i AD i indexfallet ha en inverkan på om IF är mer vanligt förekommande hos förstagradssläktingar till patienter med AD. Det är dock värt att nämna att de flesta av våra deltagare är första gradens ättlingar till patienter med Alzheimers sjukdom, och därför är de resultat som presenteras här av särskild relevans för nya avbildningsstudier i samband med förebyggande av Alzheimers sjukdom hos kognitivt friska deltagare i medelåldern.