DISCUȚII
Constatările au sugerat că utilizarea metforminei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a fost asociată cu un risc semnificativ mai mic de demență, în special atunci când a fost utilizată timp de mai mult de 2 ani (Tabelul 2). Reducerea riscului a prezentat un model doză-răspuns și a fost consecventă în analizele de sensibilitate (tabelul 3). Riscul mai scăzut de demență asociat cu utilizarea metforminei nu a fost influențat de anul de înrolare (tabelul 4).
Deși mecanismele riscului redus de demență asociat cu utilizarea metforminei nu au fost investigate pe deplin, unele acțiuni biologice ale metforminei ar putea explica un astfel de efect benefic. Metformina inhibă gluconeogeneza în ficat și scade glicemia prin activarea căii kinazei hepatice B1 (LKB1)/AMPK prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial 1 . Studiile au sugerat că activarea căii dependente de AMPK în creier exercită efecte neuroprotectoare . Rezistența la insulină cu afectarea semnalizării insulinei și scăderea metabolismului glucozei este observată la pacienții cu demență . Metforminul îmbunătățește rezistența la insulină prin creșterea expresiei receptorului de insulină și îmbunătățirea activității tirozin kinazei . Un studiu pilot randomizat, randomizat, controlat cu placebo și încrucișat a arătat că metforminul a fost măsurabil în lichidul cefalorahidian cu o îmbunătățire a funcției cognitive . Creșterea inflamației și a stresului oxidativ sunt modificări fiziopatologice caracteristice în creierul pacienților cu demență . Dovezile au sugerat că metforminul poate proteja sistemul cardiac și vascular de stresul oxidativ și inflamație prin intermediul căilor AMPK-dependente și -independente . În concordanță cu astfel de constatări, studiile pe animale au susținut că tratamentul cu metformină a îmbunătățit funcția cognitivă la șobolani cu o reducere semnificativă a inflamației și a stresului oxidativ în creier . De asemenea, suprareglarea căii mTOR (mammalian target of rapamycin) a fost implicată ca un proces patologic major care duce la boala Alzheimer . Metformina este bine cunoscută pentru efectul său inhibitor asupra mTOR prin activarea LKB1/AMPK . Deși un prim studiu de laborator a sugerat că metforminul a crescut biogeneza amiloid-β în țesuturile neuronale, ceea ce ar putea fi potențial dăunător pentru celulele neuronale, același studiu a arătat că metforminul în combinație cu insulina a redus nivelurile de amiloid-β . Studii mai recente, dimpotrivă, au sugerat că metformina a fost neuroprotectoare împotriva disfuncției mitocondriale induse de amiloid-β în celulele stem neuronale umane prin intermediul unei căi dependente de AMPK și că metformina a atenuat apoptoza indusă de amiloid-β prin suprimarea căii c-Jun N-terminal protein kinases/mitogen-activated protein kinase în neuronii hipocampali de cultură . AGEs poate fi responsabil pentru demență la pacienții cu diabet zaharat cu control glicemic slab . Metforminul poate reduce formarea de AGE prin îmbunătățirea controlului glicemic și, în plus, s-a demonstrat că metforminul poate exercita un efect de curățare asupra AGE . Dereglarea metabolismului lipidic și disbioza microbiotei intestinale au fost, de asemenea, implicate ca potențiale legături între diabet și demență. Metformina poate inversa rezistența la insulină, poate îmbunătăți semnalizarea insulinei și poate corecta dismetabolismul lipidic . Studii recente au sugerat, de asemenea, că metforminul poate modifica compoziția microbiotei intestinale cu o creștere a speciilor de Akkermansia, ceea ce duce la îmbunătățirea rezistenței la insulină și la reducerea inflamației tisulare . Studiul Prospective Diabetes Study din Regatul Unit a susținut că metforminul ar putea avea un efect cardioprotector care să ducă la reducerea evenimentelor aterosclerotice la pacienții obezi cu diabet zaharat de tip 2 . A fost bine recunoscut faptul că ateroscleroza joacă un rol important în dezvoltarea demenței vasculare. Prin urmare, metformina poate reduce, de asemenea, riscul de demență prin acțiunea sa antiaterogenă asupra sistemului vascular. Luate împreună, metformina își poate exercita efectul benefic asupra demenței fie prin intermediul protecției vasculare, fie prin protecția neuronală.
Este interesant faptul că pacienții din prima tertilă de utilizare a metforminei pe termen scurt au prezentat un risc semnificativ mai mare de demență în analiza cohortei împerecheate (tabelul 2). Deoarece obezitatea este unul dintre principalii factori de risc asociați cu un risc crescut de demență și metforminul este puternic indicat pentru pacienții cu diabet zaharat cu obezitate , riscul crescut în prima tertilă ar fi putut fi transferat de la pacienții cu obezitate care au fost inițiați pentru prima dată cu tratament cu metformină.
Studiile farmacoepidemiologice care evaluează rezultatele clinice legate de medicamente utilizând baze de date administrative pot suferi de limitări metodologice. Acestea includ prejudecata utilizatorului prevalent, prejudecata timpului nemuritor și confuzia prin indicație. Practic, aceste limitări potențiale au fost abordate cu atenție în studiul de față.
Problema prejudecății utilizatorului prevalent a fost evitată prin înrolarea pacienților cu diabet nou diagnosticat și a noilor utilizatori de metformină. Impacturile potențiale rezultate din utilizarea altor medicamente antidiabetice înainte de inițierea tratamentului cu metformină au fost, de asemenea, evitate prin includerea doar a pacienților care au fost tratați cu metformină ca prim medicament antidiabetic la utilizatorii vechi (Figura 1). Având în vedere că excluderea acestor pacienți ar putea introduce o altă prejudecată de selecție, analizele secundare au fost efectuate fără a exclude acești pacienți. Raportul de risc global pentru cohorta neasortată a fost de 0,508 (0,471-0,549), iar rapoartele de risc pentru tertipurile respective ale duratei cumulate a tratamentului cu metformină au fost de 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) și 0,261 (0,239-0,285). Pentru cohorta împerecheată, raportul de risc global a fost de 0,661 (0,590-0,742), iar rapoartele de risc pentru tertipurile respective au fost de 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) și 0,312 (0,254-0,385). Prin urmare, rezultatele studiului au fost robuste și nu ar fi fost afectate de includerea sau excluderea acestor pacienți.
Asignarea necorespunzătoare a statutului de tratament și a perioadei de urmărire poate introduce o distorsiune a timpului nemuritor prin includerea așa-numitului timp nemuritor (perioada de urmărire în timpul căreia rezultatul nu se poate întâmpla) în calculul perioadei de urmărire . În studiul de față, este puțin probabil să se includă diagnosticul ambiguu de diabet prin înscrierea numai a celor cărora li s-au prescris medicamente antidiabetice de 2 sau mai multe ori (figura 1). Statutul tratamentului a fost, de asemenea, mai puțin probabil să fie clasificat greșit, deoarece NHI este un sistem universal de asistență medicală în Taiwan și toate informațiile privind prescripțiile au fost păstrate pentru întreaga perioadă de la punerea în aplicare a NHI. Prin urmare, abordarea utilizată în prezentul studiu a evitat diagnosticarea greșită a diabetului și clasificarea greșită a statutului de tratament.
În plus, excluderea pacienților cu o perioadă de urmărire de <180 de zile (Figura 1) a evitat atribuirea necorespunzătoare a timpului de urmărire în timpul perioadei inițiale de „timp nemuritor”. Timpul nemuritor dintre diagnosticul de diabet și începerea utilizării medicamentelor antidiabetice nu a fost de fapt calculat în anii-persoană de urmărire. Lévesque et al. au evidențiat o altă sursă potențială de timp nemuritor care poate fi introdusă în timpul perioadei de așteptare dintre prescrierea și eliberarea medicamentelor atunci când pacienții sunt externați din spital. Este demn de remarcat faptul că acest lucru nu s-ar întâmpla în studiul de față, deoarece toți pacienții au fost înrolați din clinicile ambulatorii. Chiar dacă pacienții ar fi fost înrolați din spitale, nici acest timp nemuritor nu ar apărea în Taiwan, deoarece toate medicamentele la externare pot fi obținute direct din spitale atunci când pacienții sunt externați.
Merită subliniat faptul că timpul nemuritor ar putea fi introdus atunci când durata cumulată a crescut, deoarece pacienții ar fi trebuit să fi trăit suficient de mult timp fără a dezvolta demență până la momentul duratei cumulate. Lévesque et al. au subliniat că există o „relație directă între perioada de nemurire și amploarea biasului” . Prin urmare, magnitudinea rapoartelor de risc în al doilea și al treilea terț (tabelul 2) ar trebui interpretată cu mai multă prudență, iar efectul doză-răspuns nu a putut fi clarificat pe deplin în studiul de față.
Confundarea prin indicație a putut fi mult redusă prin demonstrarea efectelor benefice ale metforminului atât în cohorta inițială neegalată, cât și în cohorta împerecheată cu PS (tabelul 2), prin modelarea cu regresie Cox încorporată cu IPTW (tabelul 2) și prin demonstrarea lipsei unei potențiale confuzii reziduale prin calcularea diferențelor standardizate și niciuna dintre covariate nu a avut o valoare >10% în cohorta împerecheată (tabelul 1).
Dimensiunile mici ale eșantioanelor, părtinirea utilizatorului prevalent, părtinirea timpului nemuritor, confuzia prin indicație, lipsa analizei doză-răspuns și grupul de control inadecvat pot fi observate în studiile anterioare. De exemplu, studiul realizat de Hsu et al. a comparat riscul de demență în subgrupuri de pacienți cu diabet zaharat care utilizează numai sulfoniluree, numai metformină și sulfoniluree plus metformină cu un grup de pacienți cu diabet zaharat care nu au utilizat niciodată niciun medicament antidiabetic, ar fi putut include un grup de control inadecvat, fără utilizarea niciunui medicament antidiabetic. În plus, prejudecata utilizatorului prevalent și prejudecata timpului nemuritor nu au fost bine abordate. Studiul realizat de Cheng et al. a inclus un număr foarte mic de pacienți cu diabet nou-înființat care utilizaseră exclusiv metformină (n=1033), sulfoniluree (n=796) sau TZD (n=28) și a comparat utilizatorii de sulfoniluree sau TZD cu utilizatorii de metformină. Acest studiu prezintă limitări legate de dimensiunile mici ale eșantioanelor, lipsa analizei doză-răspuns și riscul potențial de părtinire a timpului nemuritor și de confuzie prin indicație. Kuan et al. au inclus pacienți cu diabet zaharat nou-înființat identificați din cohorta din baza de date LHID2000 publicată de Biroul NHI și au definit utilizatorii de metformină ca fiind orice utilizare de cel puțin 90 de zile (n=4651) și non-utilizatorii ca fiind cei care nu au utilizat niciodată metformină (n=4651) în anul de referință 2000 . Baza de date LHID2000 a fost formată dintr-o cohortă de 1 milion de asigurați care au aderat la NHI în anul 2000 și nu include niciunul dintre cei care s-au născut sau au aderat la NHI după anul 2000. Prin urmare, contaminarea utilizării altor medicamente antidiabetice pentru utilizatorii și neutilizatorii de metformină la momentul inițial a fost inevitabilă în timpul perioadei lungi de urmărire până la 31 decembrie 2010. Studiul de caz-control comparat realizat de Imfeld et al. a inclus 7086 cazuri incidente de boală Alzheimer diagnosticate între 1998 și 2008 și un număr comparabil de controale fără demență și comparate în ceea ce privește vârsta, sexul, practica generală, timpul calendaristic și anii de istoric în baza de date de cercetare a practicii generale din Regatul Unit . Din cauza naturii transversale a designului de caz-control, au putut fi estimate doar cotele de probabilitate și nu a fost posibil să se excludă complet riscul potențial de părtinire a utilizatorului prevalent, de părtinire a timpului nemuritor și de confuzie prin indicație în acest studiu, deoarece acestea nu au fost bine abordate. Studiul din Singapore al lui Ng et al. care a arătat o îmbunătățire a funcției cognitive la utilizatorii de metformină și studiul clinic australian care a arătat un risc semnificativ mai mare de demență asociat cu utilizarea metforminei nu au fost studii bazate pe populație. În plus, ambele au înrolat eșantioane de dimensiuni foarte mici și au evaluat mai degrabă funcția cognitivă decât riscul de demență. În mod cert, ambele ar putea suferi de riscul potențial de părtinire și de confuzie întâlnit în mod obișnuit în studiile farmacoepidemiologice de mari dimensiuni.
În comparație cu studiile anterioare, studiul de față are avantajul combinat de a include eșantioane mari de utilizatori de metformină și pacienți cu demență, de a aborda cele mai multe dintre limitările metodologice asociate studiilor farmacoepidemiologice și de a investiga efectul potențial al răspunsului la doză într-un plan de urmărire. Studiul are meritul suplimentar de a utiliza o bază de date la nivel național care acoperă >99% din populație. Prin urmare, constatările pot fi ușor generalizate la întreaga populație. Utilizarea fișelor medicale a redus în mod semnificativ potențialele prejudecăți legate de auto-raportare. Prejudiciul de detectare datorat statutului socioeconomic diferit a fost mai puțin probabil, deoarece participarea la costurile medicamentelor este scăzută în cadrul NHI din Taiwan și care poate fi întotdeauna scutită la pacienții cu anumite condiții, cum ar fi gospodăria cu venituri mici, veteranii sau care primesc reînnoiri de rețete pentru boli cronice.
Limitele studiului pot include lipsa datelor biochimice și lipsa datelor de măsurare a unor factori de confuzie, cum ar fi factorii antropometrici, fumatul, consumul de alcool, stilul de viață, starea nutrițională, modelul alimentar, istoricul familial și parametrii genetici (cum ar fi genotipul Apo E4). În plus, nu am dispus de date privind AGE pentru analize.
În concluzie, studiul de față susține un efect benefic al metforminei asupra prevenirii demenței la pacienții cu diabet de tip 2. Constatările oferă argumente pentru efectuarea de studii clinice pentru a dovedi un astfel de efect. Având în vedere că metformina este sigură și ieftină și nu ar provoca hipoglicemie atunci când este utilizată ca monoterapie, utilitatea sa pentru prevenirea demenței atât la pacienții cu diabet, cât și la persoanele care nu suferă de diabet, merită investigată în profunzime.
.