Care este cel mai bun tratament pentru un pacient adult cu hipercalcemie de malignitate?

by admin Leave Comment

Caz

Un bărbat în vârstă de 63 de ani cu hipertensiune arterială, diabet zaharat și cancer pulmonar cu celule scuamoase recent diagnosticat se prezintă cu dureri abdominale difuze și confuzie de două zile. El cântărește 105 kg, tensiunea arterială este de 105/65 mm/Hg, frecvența cardiacă este de 105 bătăi pe minut, iar temperatura este de 99,0 grade Fahrenheit. Respirația sa este de 18 respirații pe minut, saturația oxigenului este de 95% în aerul ambiental, iar ortostatismul este pozitiv. La examenul fizic se observă mucozități uscate cu scăderea turgescenței pielii. Evaluarea de laborator relevă un nivel al calciului de 15,5 mg/dL, un nivel al creatininei de 1,2 mg/dL, un nivel al albuminei de 4,3 g/dL și un nivel al fosforului de 2,9 mg/dL.

Care este cel mai bun tratament al acestei afecțiuni?

Vizualizare generală

Homeostazia calciului implică interacțiuni complexe între rinichi, tractul gastrointestinal (GI) și sistemul scheletic prin influențe hormonale. Deși 99% din calciul din organism este stocat în oase, 50% din calciul seric se află în forma activă ionizată, 40% este legat de albumină, iar 10% este complexat cu anioni.1 Este important să ne amintim aceste procente atunci când evaluăm calciul seric al unui pacient; calciul seric ridicat poate fi validat fie prin utilizarea unei formule de corecție (calciu corectat=calciu total măsurat + ), fie prin măsurarea directă a calciului ionizat, care este forma activă din punct de vedere fiziologic.

Hipercalcemia de malignitate este cea mai frecventă cauză de hipercalcemie la pacientul spitalizat. Între 20 și 30% dintre pacienții cu cancer vor dezvolta hipercalcemie la un moment dat în evoluția bolii.2 În general, aceasta prevestește un prognostic slab, cu o supraviețuire mediană de trei până la patru luni.3

Patru mecanisme generale sunt implicate în patogeneza hipercalcemiei maligne; aceste mecanisme stau la baza strategiilor de tratament disponibile disponibile:

  • Tumorile osteolitice, cum ar fi mielomul multiplu, pot acționa direct asupra osului, ducând la activarea osteoclastelor și eliberarea de calciu;
  • Mediatorii umorali elaborați de celulele maligne, cum ar fi peptida legată de hormonul paratiroidian (PTH-RP), pot avea ca efect activarea osteoclastelor și diminuarea eliminării renale a calciului, determinând hipercalcemia umorală de malignitate;
  • Câteva tumori maligne (cel mai frecvent limfoame) pot sintetiza direct 1,25 (OH)2 vitamina D, ceea ce duce la creșterea absorbției luminale atât a calciului, cât și a fosforului din tractul gastrointestinal; și
  • Producția directă de hormon paratiroidian (PTH) de către celulele maligne este rară, dar a fost raportată.2

Alți factori, inclusiv afectarea mobilității, ar putea duce la o resorbție osoasă suplimentară și la o agravare a stării hipercalcemice.

Un pacient cu hipercalcemie trebuie să aibă un bilanț sistematic, cu cunoașterea altor cauze de hipercalcemie care ar putea fi prezente, indiferent de malignitate. Exemplele includ hiperparatiroidismul primar, efectul medicamentelor și etiologiile genetice. Deși discuțiile suplimentare depășesc scopul acestui articol, o abordare diagnostică amplă este reprezentată în figura 1 (în dreapta).

Managementul eficient al hipercalcemiei necesită luarea în considerare atât a situației clinice imediate a pacientului, cât și a celei pe termen mai lung, în lumina prognosticului pacientului. Obiectivul principal în managementul acut al hipercalcemiei este normalizarea valorilor serice și diminuarea simptomelor. Totuși, acest lucru trebuie făcut cu aprecierea faptului că dereglarea metabolică a fost generată de o afecțiune malignă subiacentă. Principalul obiectiv al terapiei clinice ar trebui să vizeze acest lucru.

click pentru versiunea mare

O imagine generată pe calculator a osteoclastelor multinucleate care grabează osul trabecular într-un proces numit resorbție osoasă. Bifosfonații inhibă acest proces în hipercalcemia indusă de malignitate.

Revizuirea datelor

Lichiduri intravenoase (IV). Hidratarea IV cu soluție salină izotonică reprezintă intervenția cea mai imediată și critică în tratamentul acut al hipercalcemiei maligne. Această afecțiune are efecte multiple, potențial dăunătoare asupra rinichiului, inclusiv vasoconstricția, inhibarea absorbției de sare la nivel distal și antagonismul hormonului antidiuretic (ADH), ceea ce duce la pierderea de sare și apă. Scăderea volumului intravascular potențează apoi reabsorbția crescută de sodiu la nivel proximal în rinichi.

Salina izotonică restabilește depleția de volum care apare invariabil în cadrul pierderii de sare urinară provocată de hipercalcemie. Restabilirea volumului intravascular duce la o creștere a ratei de filtrare glomerulară și, astfel, la o creștere a filtrării calciului. Mai mult, reabsorbția tubulară proximală de sodiu și calciu scade pe măsură ce crește rata de filtrare glomerulară. În plus, o creștere a prezentării sodiului și a apei la nivelul situsurilor tubulare renale distale provoacă o calciureză suplimentară.

Se estimează că, în cazul hidratării cu soluție salină, concentrația de calciu ar trebui să scadă, cel puțin în măsura în care deshidratarea a crescut-o, de obicei în intervalul de 1,6 mg până la 2,4 mg pe decilitru.4 Cu toate acestea, hidratarea singură duce rareori la normalizarea concentrației serice de calciu la pacienții cu hipercalcemie severă.

Rata de perfuzie se bazează pe severitatea hipercalcemiei, precum și pe vârsta și comorbiditățile pacientului, cu o atenție deosebită la afecțiunile cardiace sau renale. O abordare standard pentru majoritatea pacienților fără edem și fără insuficiență cardiacă sau renală este de a începe o perfuzie salină la o rată inițială între 200 ml/h și 300 ml/h. Scopul este de a menține debitul urinar la 100 mL/h până la 150 mL/h.

Furosemid. În urma administrării de fluide intravenoase pentru restabilirea unei stări euvolemice, furosemidul a fost utilizat istoric deoarece are un efect calcinuric cu diureză forțată. De asemenea, este utilă pentru gestionarea și prevenirea supraîncărcării cu fluide care apare în cazul hidratării cu soluție salină. Cu toate acestea, datele nu susțin utilizarea sa de rutină pentru scăderea nivelului de calciu la pacienții hipercalcemici.

Majoritatea articolelor care studiază utilizarea furosemidului au fost publicate în anii 1970 și 1980 și implică o varietate de doze și scheme de administrare, de la 40 mg pe cale orală zilnic până la 100 mg IV din oră în oră, cu o ameliorare variabilă a nivelului de calciu seric și efecte care au fost de scurtă durată. Deși unele studii au arătat că aceste doze mari (2.400 mg/24 ore) de furosemid pot scădea nivelul calciului, au fost întâlnite dereglări metabolice severe rezultate la nivelul altor electroliți. Această abordare a necesitat o monitorizare frecventă și invazivă pentru a preveni astfel de dereglări.5 Aplicarea clinică a acestor studii a condus la recomandări publicate care sunt la fel de variabile ca și dozele utilizate în studiile inițiale cu mai mult de 30 de ani în urmă.

Aceasta include luarea în considerare a faptului că, având în vedere disponibilitatea și eficacitatea bifosfonaților, furosemidul ar putea să nu mai fie util din punct de vedere clinic în acest demers.6 Rolul actual al furosemidei în managementul la pacienții hipercalcemici rămâne în funcție de necesități pentru gestionarea stărilor de suprasarcină lichidiană apărute în urma resuscitării agresive cu fluide intravenoase.

click pentru versiunea mare

Figura 1: Abordarea diagnostică a hipercalcemiei.

Bisfosfonați. Bifosfonații au devenit disponibili pentru prima dată pentru managementul hipercalcemiei la începutul anilor 1990 și au schimbat dramatic intervenția acută și au îmbunătățit evoluția clinică pe termen lung a pacienților cu hipercalcemie malignă. Deși au fost dezvoltați pentru prima dată în secolul al XIX-lea cu aplicații industriale, abia în anii 1960 a fost apreciat rolul lor în metabolismul osos.

În timp ce mecanismul lor complex de acțiune rămâne o problemă care face obiectul unor investigații în curs de desfășurare, se știe că bifosfonații sunt direcționați către oase, unde inhibă o enzimă din calea HMG-CoA reductazei și promovează moartea celulară apoptotică a osteoclastelor.7 Prin blocarea resorbției osoase mediate de osteoclaste, bifosfonații sunt eficienți în tratarea hipercalcemiei care apare în cazul unei varietăți de procese patologice cu resorbție osoasă, inclusiv hipercalcemia malignă. Fiind compuși relativ netoxici, capabili să confere o scădere profundă și susținută a calciului seric, acești agenți au devenit preferați în tratamentul hipercalcemiei acute și cronice de natură malignă.

Există cinci bifosfonați parenterali disponibili pentru tratamentul hipercalcemiei maligne: pamidronat, acid zoledronic, ibandronat, etidronat și clodronat. Etidronatul și clodronatul sunt agenți de primă generație, care sunt mai puțin puternici și au mai multe efecte secundare decât ceilalți agenți și nu sunt atât de frecvent utilizați. Ibandronatul este un agent util, cu un timp de înjumătățire lung, care s-a dovedit a fi la fel de eficient ca și pamidronatul, deși nu a fost studiat atât de mult ca ceilalți agenți.

Pamidronatul a fost studiat temeinic în mai multe studii observaționale și randomizate și s-a dovedit a fi foarte eficient și puțin toxic în tratamentul hipercalcemiei datorate unor cauze multiple, inclusiv al hipercalcemiei maligne.8,9 Un efect maxim de scădere a calciului apare la o doză de 90 mg, iar doza este adesea titrată în funcție de calciul seric măsurat. Se perfuzează în decurs de două până la patru ore, produce o scădere a calciului seric în decurs de una până la două zile și are un efect susținut care durează până la două săptămâni sau mai mult.

Ca cel mai puternic și mai ușor de administrat bifosfonat, acidul zoledronic este considerat de mulți ca fiind agentul de elecție în tratamentul hipercalcemiei maligne. Poate fi administrat ca o doză de 4 mg-8 mg pe cale intravenoasă în 15 minute (comparativ cu două ore pentru pamidronat). Două studii de fază III cuprinzând 275 de pacienți au demonstrat eficacitatea superioară a acidului zoledronic în comparație cu pamidronatul, 88% dintre pacienți realizând o normalizare a calciului seric (comparativ cu 70% dintre pacienții care au primit o doză de 90 mg de pamidronat).10

Chiar dacă acești agenți sunt relativ netoxici, fiecare dintre ei poate provoca o boală ușoară, tranzitorie, de tip fluierat la receptori. Disfuncția renală a fost observată rar. Acești agenți trebuie dozați renal și utilizați cu prudență la pacienții cu insuficiență renală avansată (creatinină serică >2,5). Osteonecroza maxilarului a fost observată la mai puțin de 2% dintre pacienții care au primit bifosfonați IV. În consecință, se recomandă ca pacienții să fie supuși unei evaluări dentare înainte de a primi agentul (dacă este posibil) și să evite procedurile dentare invazive în jurul perioadei în care primesc agentul.11

click pentru versiunea extinsă

Tabelul 1. Agenți pentru tratamentul hipercalcemiei de malignitate

Alte intervenții terapeutice. Bifosfonații reprezintă cei mai bine studiați și cei mai eficienți agenți farmaceutici disponibili pentru tratarea hipercalcemiei. Abaterea de la acești agenți trebuie luată în considerare numai atunci când sunt contraindicați, în circumstanțe severe sau după ce pacientul nu a reușit să răspundă.

Calcitonina are de mult timp aprobarea FDA pentru tratamentul hipercalcemiei la adulți. S-a demonstrat în studii mici, non-randomizate din anii ’70 și ’80 că reduce rapid (în decurs de două ore) nivelul de calciu la pacienții hipercalcemici.12,13,14 Cu toate acestea, aceste reduceri sunt mici (<10%) și tranzitorii (de obicei persistă până la 72 până la 96 de ore) din cauza tahifilaxiei observate cu acest medicament. Cu toate acestea, calcitonina poate fi utilizată ca o punte adjuvantă pentru a reduce nivelul de calciu la pacienții cu hipercalcemie severă în primele câteva zile înainte ca alți agenți să înceapă să își facă efectul.

Glucocorticoizii au fost utilizați pentru a trata hipercalcemia încă din anii 1950. Prednisonul, dexametazona și metilprednisolonul au toate indicații FDA pentru hipercalcemie, dar datele sunt deficitare și contradictorii. Un studiu randomizat controlat (RCT) de mici dimensiuni (n=28) efectuat în 1984 nu a arătat o eficacitate suplimentară a glucocorticoizilor cu fluide IV în comparație cu fluidele IV singure.15 Un alt RCT de mici dimensiuni (n=30) efectuat în 1992 pe femei cu cancer de sân metastatic a arătat o ameliorare semnificativă la pacienții tratați cu prednisolon, fluide IV și furosemid în comparație cu fluide IV și furosemid.16 Alte studii non-randomizate au arătat că răspunsul este în cel mai bun caz imprevizibil.17 În ciuda acestui fapt, glucocorticoizii își păstrează probabil un rol limitat pentru tratament în cazuri specifice, inclusiv hipercalcemia indusă de limfoame care ridică nivelurile de 1,25(OH)2 vitamina D (deoarece aceasta interacționează cu un receptor reglat de steroizi), sau mielomul multiplu, unde au un potențial impact asupra progresiei bolii.

Nitratul de galiu, o sare anhidră a unui metal greu, s-a dovedit în mai multe studii randomizate a fi un agent terapeutic eficient în scăderea nivelului de calciu la pacienții hipercalcemici18,19. Mai mult, un studiu dublu-orb, efectuat pe 64 de pacienți cu hipercalcemie de natură malignă, a arătat că nitratul de galiu este cel puțin la fel de eficient ca și pamidronatul pentru controlul acut al hipercalcemiei legate de cancer.20 Cu toate acestea, necesitatea unei perfuzii continue pe o perioadă de cinci zile a limitat aplicarea acestui agent.

Hemodializa cu un dializat lipsit de calciu s-a dovedit a fi, în cadrul unor studii mici, nereglementate, o metodă temporar eficientă de reducere a nivelului calciului seric.21,22 Cu toate acestea, această modalitate de tratament ar fi cel mai bine rezervată pacienților cu hipercalcemie severă, la care repleția agresivă a volumului intravascular și bifosfonații nu sunt recomandabile (de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă sau renală semnificativă) și care au o etiologie subiacentă care este probabil să răspundă la alt tratament. În plus, ar trebui să se ia în considerare oportunitatea unor astfel de proceduri invazive de temporizare la pacienții cu cancer metastatic.

Înapoi la caz

Acest pacient avea un nivel de calciu ionizat de 1,9 mmol/L (normal 1,1-1,4 mmol/L). A fost inițiată o hidratare IV agresivă cu soluție salină normală și acid zoledronic. Medicamentele pe care le lua acasă au fost revizuite și s-a confirmat că nu lua medicamente contraindicate, cum ar fi tiazidele sau suplimentele de calciu/vitamina D.

Un bilanț suplimentar pentru etiologia hipercalcemiei sale a relevat o PTH intactă, suprimată în mod corespunzător și niveluri normale de 25 (OH) vitamina D și 1,25 (OH)2 vitamina D. PTH-RP-ul său intact a fost ridicat la 10pmol/L și în concordanță cu hipercalcemia de malignitate.

Au fost solicitate consultații de oncologie și de îngrijire paliativă pentru a ajuta la coordonarea tratamentului cancerului pulmonar subiacent al pacientului; s-au făcut planuri pentru chimioterapie sistemică. Simptomele sale s-au ameliorat lent, iar la 72 de ore de la internare, calciul seric s-a normalizat. A fost externat cu un plan de inițiere a chimioterapiei și a continuat urmărirea cu oncologia.

Bottom Line

Managementul acut al hipercalcemiei de malignitate se concentrează pe scăderea calciului seric printr-o varietate de agenți farmacologici. Cu toate acestea, aspecte pe termen lung, cum ar fi tratamentul malignității subiacente și discuțiile despre obiectivele îngrijirii în această populație de pacienți cu mortalitate ridicată, sunt primordiale. TH

Dr. Hartley și Dr. Repaskey sunt instructori clinici în medicina internă la University of Michigan Health System. Dr. Rohde este profesor asistent clinic de medicină internă la UMHS.

  1. Assadi F. Hypercalcemia: o abordare bazată pe dovezi a cazurilor clinice. Iran J Kidney Dis. 2009;3:(2):71-79.
  2. Stewart A. Hypercalcemia asociată cu cancerul. N Engl J Med. 2005;542(4):373-379.
  3. Seccareccia D. Cancer-related hypercalcemia. Can Fam Physician. 2010;56:(3):244-246.
  4. Bilezikian JP. Managementul hipercalcemiei acute. N Engl J Med. 1992; 326(18):1196-1203.
  5. Suki WN, Yium JJ, VonMinden M, et al. Tratamentul acut al hipercalcemiei cu furosemid. N Engl J Med. 1970;283:836-840.
  6. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproved yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149:259-263.
  7. Drake MT, Bart LC, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clinic Proc. 2008;83(9):1032-1045.
  8. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg doages. Am J Med. 1993; 95(3):297-304.
  9. Gucalp R, Ritch P, Riernik PH, et al. Studiu comparativ al pamidronatului disodic și al etidronatului disodic în tratamentul hipercalcemiei legate de cancer. J Clin Oncol. 1992;10(1):134-142.
  10. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooledled combined analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2): 558-567.
  11. Tanvetyanon T. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907.
  12. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, et al. Salmon calcitonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24:219-222.
  13. Binstock ML, Mundy GR. Efectul calcitoninei și al glucocorticoizilor în combinație asupra hipercalcemiei de malignitate. Ann Intern Med. 1980;93(2):269-272.
  14. Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Calcitonina de somon în tratamentul acut al hipercalcemiei moderate și severe la om. Acta Med Scand. 1978;204(4): 249-252.
  15. Percival RC, Yates AJ, Gray RE, et al. Role of glucocorticoids in management of malignant hypercalcemia. Br Med J. 1984;289(6440):287.
  16. Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, et al. Prednisolon în tratamentul hipercalcemiei maligne severe în cancerul de sân metastatic: un studiu randomizat. J Intern Med. 1992;232(3):237-245.
  17. Thalassinos NC, Joplin GF. Eșecul terapiei cu corticosteroizi în corectarea hipercalcemiei din boala malignă. Lancet. 1970;2(7672):537-538.
  18. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991;9(8):1467-1475.
  19. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Nitrat de galiu pentru tratamentul acut al hipercalcemiei legate de cancer: o comparație randomizată, dublu-orbită cu calcitonina. Ann Intern Med. 1988;108:669-674.
  20. Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized, double-blind, phase II trial of gallium nitrate compared with pamidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. Cancer J. 2006;12 (1):47-53.
  21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Rolul dializei în tratamentul hipercalcemiei severe: raportul a două cazuri tratate cu succes cu hemodializă și revizuirea literaturii. Clin Nephrol. 1979; 12(6):285-290.
  22. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nephron. 1996;72(3):424-428.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.