US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Około 43% kobiet w Stanach Zjednoczonych w wieku od 18 do 59 lat doświadcza dysfunkcji seksualnych. Hipoaktywne zaburzenie pożądania seksualnego (HSDD) charakteryzuje się brakiem fantazji seksualnych i chęci do aktywności seksualnej. Męskie dysfunkcje seksualne są szeroko badane, ale istnieje mniej dowodów dotyczących leczenia HSDD u kobiet, szczególnie w odniesieniu do stosowania terapii androgenowej. Nie istnieją zatwierdzone przez FDA terapie testosteronem dla kobiet, pomimo faktu, że 4 miliony recept zostało wypisanych off-label na HSDD. Podkreśla to potrzebę dalszych badań nad bezpieczeństwem, skutecznością, skutkami ubocznymi i kwestiami związanymi z przeniesieniem.
W 2011 roku Komitet Doradczy ds. Produktów Leczniczych FDA Reprodukcyjnych i Urologicznych stwierdził, że hipoaktywne zaburzenie pożądania seksualnego (HSDD) jest istotnym stanem medycznym dla kobiet. HSDD, które jest uważane za formę dysfunkcji seksualnej, charakteryzuje się brakiem fantazji seksualnych i pragnienia aktywności seksualnej, ocenianych przez klinicystę. W 1999 r. odnotowano, że odsetek kobiet w USA w wieku od 18 do 59 lat z dysfunkcją seksualną wynosił 43%.1 HSDD u kobiet nie można zdiagnozować na podstawie oceny poziomu krążących hormonów płciowych, takich jak testosteron; niektóre kobiety z niskim poziomem testosteronu nie doświadczają problemów z pożądaniem, a większość kobiet z HSDD ma prawidłowy poziom testosteronu. Męskie dysfunkcje seksualne są szeroko badane, ale istnieje mniej dowodów dotyczących leczenia HSDD u kobiet, szczególnie w odniesieniu do stosowania terapii androgenowej. Złożoność czynników związanych z HSDD i brak świadomości, że niskie pożądanie związane z niepokojem jest stanem medycznym, spowolniły rozwój leków przeznaczonych specjalnie dla kobiet.
Testosteron jest uważany za główny hormon leżący u podstaw pożądania seksualnego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. U zdrowych kobiet, poziom wolnego testosteronu został powiązany z pożądaniem seksualnym, a terapia antyandrogenowa została powiązana z utratą pożądania seksualnego.2 Kombinacje doustnych estrogenów i metyltestosteronu, w tym Estratest i Estratest HS (pół-siła), zostały wprowadzone na rynek w USA od 1964 roku. Produkty te są przeznaczone do leczenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych związanych z menopauzą u pacjentek, u których objawy nie zostały złagodzone przez same estrogeny. Nie ma testosteronu pigułki, plastry, lub żele obecnie zatwierdzone przez FDA w leczeniu dysfunkcji seksualnych u kobiet.
Transdermalne żele testosteronu zostały wprowadzone w USA w 2000 roku. Dwa żele są zatwierdzone w USA dla mężczyzn: AndroGel i Testim (1%). Te stosowane miejscowo produkty są korzystnym i popularnym sposobem testosteronowej terapii zastępczej. Zwykle dawka początkowa dla żeli testosteronowych u mężczyzn wynosi 50 do 60 mg na dobę. Dane ankietowe dotyczące przepisywania testosteronu przez amerykańskich lekarzy w 2009 r. wykazały, że około 4 mln recept na estrogenowe/androgenowe leki doustne, testosteron złożony lub testosteron markowy zatwierdzony do stosowania u mężczyzn zostało wypisanych off-label dla kobiet.3 Ponieważ dostępne w handlu dawki są zbyt silne dla kobiet, pacjentki są zazwyczaj leczone testosteronem w dawce od 0,5 do 2 mg dziennie.
Dla kobiet po menopauzie z wtórnym HSDD, podawanie androgenów, plastrów testosteronu lub kombinacji estrogenu i metylotestosteronu było zgłaszane jako umiarkowanie korzystne.4 Producenci próbowali uzyskać zatwierdzenie FDA dwóch produktów testosteronu dla HSDD; oba zostały odrzucone, jednak. Pierwszy produkt, Intrinsa – 300-mcg/24-godzinny plaster testosteronowy opracowany przez Procter & Gamble – nie uzyskał zatwierdzenia po przeprowadzeniu badań fazy III z powodu długoterminowych problemów z bezpieczeństwem.5 Produkt ten został jednak dopuszczony przez Europejską Agencję Leków do leczenia HSDD u kobiet poddanych obustronnej ooforektomii i histerektomii (tj. chirurgicznie wywołanej menopauzie), które otrzymują równoczesną terapię estrogenową. Drugi produkt, LibiGel, był 1% hydroalkoholowym żelem testosteronu nakładanym w ilości wielkości ziarnka grochu na niewielki obszar skóry na górnej części ramienia. Podawany raz dziennie, LibiGel zwiększał poziom wolnego testosteronu w surowicy u kobiet po menopauzie do poziomu testosteronu u młodszych kobiet przed menopauzą.6 FDA zakończyła badania LibiGel prowadzone przez BioSante Pharmaceuticals w oparciu o wstępną analizę danych z badań, która wykazała nieistotne różnice w drugorzędowych punktach końcowych pomiędzy leczeniem a placebo.7
Produkcja i metabolizm testosteronu u kobiet
Testosteron jest ważny dla kobiet, ponieważ jest głównym prekursorem produkcji estradiolu. U kobiet przed menopauzą, poziom testosteronu we krwi jest około 10 razy większy niż poziom estradiolu.2 Normalny zakres testosteronu u kobiet wynosi od 15 do 70 ng/dL, a w wieku 40 lat poziom testosteronu we krwi jest o połowę niższy niż w wieku 20 lat.2
W przybliżeniu jedna trzecia krążącego testosteronu pochodzi bezpośrednio z jajników; pozostałe dwie trzecie wywodzi się z obwodowej konwersji prekursorów pochodzących z jajników i nadnerczy. Ponieważ jajniki odpowiadają za około 50% krążącego testosteronu, obustronna ooforektomia znacząco obniża stężenie testosteronu.8,9 Z kolei samoistna menopauza nie wiąże się z istotną zmianą stężenia krążącego testosteronu. Wydaje się, że jajnik po menopauzie produkuje testosteron przez całe życie, chociaż nie wszystkie badania są co do tego zgodne.8,9
Liczba czynników może prowadzić do obniżenia stężenia testosteronu u kobiet. W celu podsumowania patrz TABELA 1.10
Wady i zalety stosowania testosteronu u kobiet
Kilka randomizowanych, kontrolowanych badań terapii egzogennym testosteronem u kobiet po menopauzie sugerowało poprawę pożądania seksualnego, reaktywności seksualnej i częstości aktywności seksualnej.11-14 Z wyjątkiem szczególnego ramienia testosteronu w jednym badaniu, które nie zawierało danych na temat działań niepożądanych, badania te łączyły testosteron z terapią estrogenową lub, w przypadku kobiet z nienaruszoną macicą, z terapią estrogenowo-progestagenową.11-15 Jednak pomimo stwierdzenia krótkoterminowej skuteczności terapii testosteronem u kobiet, brakuje danych na temat bezpieczeństwa w badaniach długoterminowych.
Prawdopodobne korzystne efekty terapii testosteronem, takie jak zmniejszenie ryzyka złamań i poprawa funkcji poznawczych, wymagają dalszych badań. Trudno jest określić, która droga podawania jest bardziej korzystna; jednak aplikacja transdermalna ma kilka zalet w porównaniu z innymi formami podawania. Kiedy testosteron jest przyjmowany doustnie, w wątrobie zachodzi rozległy metabolizm pierwszego przejścia, któremu zapobiegłaby aplikacja miejscowa. Zastrzyki IM są inwazyjne, ale miejscowe żele są bezbolesne i łatwe do zastosowania. W przypadku zastrzyków występują okresy szczytów i spadków, podczas gdy w przypadku metody miejscowej stężenie pozostaje stałe. W przypadku plastrów istnieje ograniczona ilość ekspozycji na lek, ale ta metoda jest często związana z reakcjami w miejscu aplikacji, a plaster jest widoczny na skórze.16
Ograniczenia leczenia testosteronem u kobiet obejmują różnorodne działania niepożądane, przeciwwskazania i obawy związane z długotrwałym stosowaniem. Czynniki te opóźniły opracowanie skutecznej, bezpiecznej opcji leczenia HSDD i innych zaburzeń u kobiet, w tym pierwotnej niewydolności jajników (POI). POI jest zaburzeniem, któremu towarzyszy niepłodność, depresja, zwiększone ryzyko osteoporozy i chorób układu sercowo-naczyniowego. W porównaniu z kobietami z prawidłową czynnością jajników, te z POI mają zmniejszoną produkcję estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszone stężenie krążących androgenów.17 Produkcja testosteronu jest w tym zaburzeniu niewystarczająca, dlatego terapia testosteronem byłaby rozsądną metodą przywrócenia krążącego stężenia testosteronu do normalnego zakresu.
Ale badania wykazały korzyści ze stosowania testosteronu, istnieją przeciwwskazania do jego stosowania u kobiet. Kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny unikać terapii testosteronem, ponieważ jego stosowanie w czasie ciąży wprowadza ryzyko rozwoju cech męskich u płodu żeńskiego. Terapii testosteronem należy również unikać u kobiet, które mają lub miały raka piersi lub macicy, mają wysoki poziom cholesterolu lub choroby serca, lub mają choroby wątroby.2
Badania z użyciem połączonych preparatów estrogenów i testosteronu do leczenia wykazały rzadkie działania niepożądane łysienia, trądziku i hirsutyzmu, chociaż te działania niepożądane są zależne od dawki i czasu trwania.15 W kilku kontrolowanych badaniach stwierdzono niską częstość występowania głębokiego głosu, tłustej skóry, trądziku i łysienia typu męskiego. Wirylizacja może wystąpić z wyższym niż normalne dawki testosteronu, ale jest to rzadkie i odwracalne.18 Kobiety stosujące najniższą skuteczną dawkę testosteronu nie wykazano, aby wystąpiły działania niepożądane lub zdarzenia niepożądane. Zwiększone dawki nieuchronnie spowodować wyżej wymienionych działań niepożądanych, jak również wzrost włosów.11-15
Testosteron Transference
Transferencja jest bezpośrednie lub pośrednie przemieszczenie testosteronu ze skóry pacjenta do kogoś lub czegoś innego. Kwestie przeniesienia zostały szeroko zbadane u mężczyzn, co doprowadziło do wydania przez FDA ostrzeżenia w postaci czarnej skrzynki dla produktów testosteronu dotyczącego zagrożenia wirylizacją ze strony form dawkowania miejscowego.19,20 W przeciwieństwie do tego, przeniesienie nie zostało poddane dogłębnym badaniom u kobiet. Problemem może być przeniesienie na partnerów, członków rodziny, przyjaciół, dzieci lub zwierzęta. Istnieją udokumentowane przypadki przeniesienia u mężczyzn, ale nie ma badań dokumentujących przeniesienie u kobiet poddawanych leczeniu testosteronem.
Aby zapobiec przeniesieniu, najlepiej jest unikać wszelkiego kontaktu, dopóki lek nie zostanie całkowicie wchłonięty lub zmyty. Czas potrzebny do wchłonięcia różni się w zależności od produktu; jednakże każdy produkt jest dostarczany z instrukcją użytkowania, z którą należy się w pełni zapoznać przed użyciem. Jeśli nie można uniknąć kontaktu skóra do skóry z inną osobą lub zwierzęciem, przykrycie miejsca aplikacji odzieżą zmniejsza ryzyko przeniesienia leku. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu, należy natychmiast umyć dotknięte miejsca wodą z mydłem. Należy zauważyć, że kontakt skóra-skóra nie jest jedyną metodą przenoszenia. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do wspólnych przedmiotów nieożywionych, jak również pozostałości na meblach, pościeli i odzieży. Kluczowe metody zapobiegania obejmują mycie rąk natychmiast po zastosowaniu, stosowanie leku tylko we wskazanych miejscach, przykrycie tego miejsca ubraniem po wyschnięciu, oczyszczenie tego miejsca przed położeniem się spać na pościeli oraz wypranie wszystkich tkanin, które miały kontakt z miejscem aplikacji.21
Ważne jest, aby farmaceuci poinstruowali pacjentów o bezpiecznym przechowywaniu wszystkich leków i edukowali ich w zakresie oznak i objawów przeniesienia. Powiększone narządy płciowe, wczesny rozwój owłosienia łonowego, zwiększona erekcja lub libido i agresywne zachowanie są oznakami i objawami wczesnego dojrzewania i przypadkowej ekspozycji. Kobiety będą rozwijać zmiany w owłosieniu ciała lub zauważalny wzrost trądziku, które są również oznaki i objawy ekspozycji. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu testosteronowego i skontaktować się z dostawcą podstawowej opieki zdrowotnej.21
Wnioski
Od czasu pojawienia się produktów testosteronowych w latach 90-tych i żeli transdermalnych w 2000 roku, na rynku pojawiło się kilka zatwierdzonych produktów do terapii zastępczej testosteronem u mężczyzn, ale obecnie nie ma zatwierdzonych przez FDA produktów dla kobiet. Chociaż niewydolność androgenów jest objawem klinicznym wielu stanów chorobowych u mężczyzn, androgen jest uważany za podstawowy hormon leżący u podstaw pożądania seksualnego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Testosteron, wraz z estrogenem i progesteronem, jest elementarny w rozwoju zwiększonego libido u kobiet.
Zmniejszone libido jest częstym problemem wśród kobiet i jest główną przyczyną kilku zaburzeń funkcji seksualnych, takich jak HSDD. Coupled with the dearth of approved treatments and the lack of knowledge and clinical research on the disease states themselves, a wide gap has been left in the care of female patients. Pomimo widocznych korzyści testosteronu, jest on przeciwwskazany w pewnych populacjach kobiet. Ponadto, niepotwierdzone dawki prowadzą do wielu niechcianych potencjalnych działań niepożądanych, a kwestie transference nadal stanowią problem. Można podjąć środki zapobiegające przeniesieniu, podobnie jak w przypadku mężczyzn, i jest niezwykle ważne, aby kobiety otrzymujące terapię testosteronem otrzymywały odpowiednie i niezbędne porady.
Terapia androgenowa u kobiet jest ważnym tematem i została uznana za taki przez kilka grup w ciągu ostatnich kilku lat.22 Nawet w przypadku braku zatwierdzenia przez FDA, jest oczywiste, że terapia testosteronem ma pewne zastosowanie w niektórych populacjach kobiet; potrzebne są jednak szeroko zakrojone badania kliniczne dotyczące wszystkich aspektów tego tematu, aby sformułować wytyczne dotyczące odpowiednich wskazań, dawek i bezpieczeństwa. Zaleca się, aby społeczność medyczna zagłębiała się nie tylko w terapię androgenową, ale także w schorzenia, które jej wymagają. Dodatkowe informacje na temat prawidłowych wartości laboratoryjnych oraz oceny bezpieczeństwa i skuteczności terapii testosteronem we wszystkich populacjach kobiet znacznie wzbogacą naszą bazę wiedzy.
1. Guay A, Davis SR. Niewydolność testosteronu u kobiet: fakt czy fikcja? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Current perspectives on testosterone therapy for women. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Without FDA-approved testosteron to treat women with hypoactive sexual desire disorder providers rely on off-label prescribing. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. The use of dehydroepiandrosterone in the treatment of hypoactive sexual desire disorder: a report of gender differences. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa Advisory Committee Background Document Overview. 4 grudnia 2004 r. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Accessed July 17, 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosterone gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. The Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry to characterize the natural history and outcomes of women with hypoactive sexual desire disorder. Menopause. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with SSRI-refractory depression. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Effect of oophorectomy on circulating testosterone and androstenedione levels in patients with endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Effect of combined implants of estradiol and testosterone on libido in postmenopausal women. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteron enhances estradiol’s effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with estrogen-only therapy: sexual behavior and neuroendocrine responses. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, crossover study of sex steroid administration in surgical menopause. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Effects of physiologic testosterone therapy on quality of life, self-esteem, and mood in women with primary ovarian insufficiency. Menopause. January 27, 2014 .
19. FDA. Letter to Solvay Pharmaceuticals, Inc. regarding safety labeling changes and Risk Evaluation and Mitigation Strategies for AndroGel. 7 maja 2009 r.
20. FDA. List do Auxilium Pharmaceuticals, Inc. dotyczący zmian w oznakowaniu bezpieczeństwa oraz strategii oceny ryzyka i łagodzenia skutków dla produktu Testim. 7 maja 2009 r.
21. FDA. Przewodnik po lekach: Testosterone Gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Dostęp 17 lipca 2014 r.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.