US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Circa il 43% delle donne negli Stati Uniti tra i 18 e i 59 anni sperimenta una disfunzione sessuale. Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) è caratterizzato dall’assenza di fantasie sessuali e desiderio di attività sessuale. La disfunzione sessuale maschile è stata ampiamente studiata, ma ci sono meno prove che riguardano il trattamento dell’HSDD nelle donne, in particolare per quanto riguarda l’uso della terapia con androgeni. Non ci sono trattamenti di testosterone approvati dalla FDA per le donne, nonostante il fatto che 4 milioni di prescrizioni siano state scritte off-label per l’HSDD. Questo evidenzia la necessità di ulteriori ricerche sulla sicurezza, l’efficacia, gli effetti collaterali e i problemi di transfert.
Nel 2011, il Comitato consultivo per i prodotti farmaceutici riproduttivi e urologici della FDA ha dichiarato che il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) è una condizione medica significativa per le donne. L’HSDD, che è considerato una forma di disfunzione sessuale, è caratterizzato dall’assenza di fantasie sessuali e desiderio di attività sessuale, come giudicato da un medico. Nel 1999, è stato riportato che la percentuale di donne statunitensi tra i 18 e i 59 anni con disfunzioni sessuali era del 43%.1 L’HSDD nelle donne non può essere diagnosticato valutando il livello di ormoni sessuali circolanti, come il testosterone; alcune donne con bassi livelli di testosterone non hanno problemi di desiderio, e la maggior parte delle donne con HSDD ha livelli di testosterone normali. La disfunzione sessuale maschile è stata ampiamente studiata, ma ci sono meno prove che riguardano il trattamento dell’HSDD nelle donne, in particolare per quanto riguarda l’uso della terapia con androgeni. La complessità dei fattori coinvolti nell’HSDD e la mancanza di consapevolezza che il basso desiderio associato al disagio è una condizione medica hanno rallentato lo sviluppo di farmaci specificamente progettati per le donne.
Il testosterone è considerato il principale ormone alla base del desiderio sessuale sia negli uomini che nelle donne. Nelle donne sane, i livelli di testosterone libero sono stati collegati al desiderio sessuale e la terapia antiandrogena è stata collegata alla perdita del desiderio sessuale.2 Combinazioni di estrogeni esterificati orali e metiltestosterone, tra cui Estratest e Estratest HS (mezza forza), sono stati commercializzati negli Stati Uniti dal 1964. Questi prodotti sono per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi associati alla menopausa in pazienti donne i cui sintomi non sono stati alleviati dai soli estrogeni. Non ci sono pillole di testosterone, cerotti o gel attualmente approvati dalla FDA per il trattamento della disfunzione sessuale nelle donne.
I gel transdermici di testosterone sono stati introdotti negli Stati Uniti nel 2000. Due gel sono approvati negli Stati Uniti per gli uomini: AndroGel e Testim (1%). Questi prodotti applicati topicamente sono una modalità favorevole e popolare di terapia sostitutiva del testosterone. La dose iniziale abituale per i gel di testosterone negli uomini è di 50-60 mg al giorno. I dati dell’indagine sulla prescrizione di testosterone da parte dei medici statunitensi nel 2009 hanno trovato che circa 4 milioni di prescrizioni per estrogeni/androgeni farmaci orali, testosterone composto, o testosterone marchio approvato per l’uso in uomini sono stati scritti off-label per le donne.3 Poiché i dosaggi disponibili in commercio sono troppo forti per le donne, i pazienti di sesso femminile sono in genere trattati con testosterone composto a un dosaggio da 0,5 a 2 mg al giorno.
Per le donne in postmenopausa con HSDD secondario, la somministrazione di androgeni, cerotti di testosterone o una combinazione di estrogeni e metiltestosterone è stata riportata come moderatamente benefica.4 I produttori hanno cercato di ottenere l’approvazione della FDA per due prodotti di testosterone per HSDD; entrambi sono stati negati, tuttavia. Il primo prodotto, Intrinsa – un cerotto al testosterone da 300 mcg/24 ore sviluppato da Procter & Gamble – non ha ottenuto l’approvazione dopo gli studi di fase III a causa di problemi di sicurezza a lungo termine.5 Tuttavia, il prodotto è stato autorizzato dall’Agenzia europea per i medicinali per il trattamento dell’HSDD in donne sottoposte a ooforectomia e isterectomia bilaterale (cioè, menopausa indotta chirurgicamente) che ricevono una terapia estrogenica concomitante. Il secondo prodotto, LibiGel, era un gel idroalcolico all’1% di testosterone applicato in quantità pari a un pisello su una piccola area di pelle sulla parte superiore del braccio. Somministrato una volta al giorno, LibiGel ha aumentato i livelli sierici di testosterone libero nelle donne in postmenopausa fino al livello di testosterone delle donne più giovani, in premenopausa.6 La FDA ha concluso le prove di LibiGel di BioSante Pharmaceuticals sulla base di un’analisi iniziale dei dati di prova che mostravano differenze non significative tra il trattamento e il placebo per gli endpoint secondari.7
Produzione di testosterone e metabolismo nelle donne
Il testosterone è importante per le donne poiché è un importante precursore della produzione di estradiolo. Nelle donne in premenopausa, i livelli di testosterone circolanti sono circa 10 volte superiori ai livelli di estradiolo.2 Il range normale per il testosterone nelle donne è da 15 a 70 ng/dL, e quando le donne raggiungono i 40 anni, i loro livelli di testosterone nel sangue sono circa la metà di quelli dei 20 anni.2
Circa un terzo del testosterone circolante proviene direttamente dalle ovaie; i restanti due terzi derivano dalla conversione periferica dei precursori delle ovaie e della ghiandola surrenale. Poiché le ovaie rappresentano circa il 50% del testosterone circolante, l’ooforectomia bilaterale riduce significativamente i livelli di testosterone.8,9 Al contrario, la menopausa spontanea non è associata a un cambiamento significativo dei livelli di testosterone circolanti. L’ovaio in postmenopausa sembra produrre testosterone per tutta la vita, anche se non tutti gli studi sono concordi.8,9
Un certo numero di fattori può portare a livelli ridotti di testosterone nelle donne. Vedere la TABELLA 1 per un riassunto.10
Svantaggi e svantaggi dell’uso del testosterone nelle donne
Diversi studi randomizzati e controllati sulla terapia con testosterone esogeno in donne in postmenopausa hanno suggerito miglioramenti nel desiderio sessuale, nella reattività sessuale e nella frequenza dell’attività sessuale.11-14 Con l’eccezione di un particolare braccio di testosterone da solo in uno studio che non includeva dati sugli eventi avversi, questi studi hanno combinato il testosterone con la terapia estrogenica o, per le donne con un utero intatto, con la terapia estrogeno-progestinica.11-15 Tuttavia, nonostante i risultati di efficacia a breve termine per la terapia con testosterone nelle donne, mancano recensioni sulla sicurezza negli studi a lungo termine.
Possibili effetti benefici della terapia con testosterone, come la riduzione del rischio di frattura e il miglioramento della funzione cognitiva, richiedono ulteriori ricerche. È difficile sapere quale via di somministrazione sia più vantaggiosa; tuttavia, l’applicazione transdermica ha diversi vantaggi rispetto ad altre forme di somministrazione. Quando il testosterone viene assunto per via orale, c’è un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato che verrebbe evitato con l’applicazione topica. Le iniezioni IM sono invasive, ma i gel topici sono indolori e facili da applicare. Ci sono picchi e cali associati alle iniezioni, mentre il metodo topico rimane costante. Con i cerotti, c’è una quantità limitata di esposizione al farmaco, ma questa modalità è spesso associata a reazioni del sito di applicazione, e il cerotto è visibile sulla pelle.16
Le limitazioni del trattamento con testosterone nelle donne includono la varietà di effetti collaterali, controindicazioni e preoccupazioni per l’uso a lungo termine. Questi fattori hanno ritardato lo sviluppo di un’opzione di trattamento efficace e sicura per l’HSDD e altri disturbi femminili, compresa l’insufficienza ovarica primaria (POI). La POI è un disturbo accompagnato da infertilità, depressione, aumento del rischio di osteoporosi e malattie cardiovascolari. Rispetto alle donne con funzione ovarica normale, quelle con POI hanno una ridotta produzione ovarica di estradiolo e progesterone e una diminuzione dei livelli circolanti di androgeni.17 La produzione di testosterone è insufficiente in questo disturbo, quindi la terapia con testosterone sarebbe un metodo sensato per ripristinare i livelli di testosterone circolanti in un range normale.
Anche se gli studi hanno mostrato benefici dall’uso del testosterone, ci sono controindicazioni al suo uso nelle donne. Le donne che potrebbero rimanere incinte dovrebbero evitare la terapia con testosterone, perché il suo uso durante la gravidanza introduce il rischio di sviluppo di tratti maschili in un feto femmina. La terapia con testosterone dovrebbe anche essere evitata nelle donne che hanno o hanno avuto il cancro al seno o all’utero, hanno il colesterolo alto o malattie cardiache, o hanno malattie del fegato.2
Uno studio che ha utilizzato preparati combinati di estrogeni e testosterone per il trattamento ha mostrato effetti collaterali non comuni di alopecia, acne e irsutismo, anche se questi effetti collaterali dipendono dal dosaggio e dalla durata.15 Bassi tassi di incidenza di voce profonda, pelle grassa, acne e perdita di capelli di modello maschile sono stati trovati in pochi studi controllati. Virilizzazione può verificarsi con più alto del normale dosaggio di testosterone, ma è raro e reversibile.18 Le donne che utilizzano il più basso dosaggio efficace di testosterone non hanno dimostrato di sperimentare effetti collaterali o eventi avversi. L’aumento dei dosaggi porta inevitabilmente agli effetti avversi di cui sopra, così come all’aumento della crescita dei capelli.11-15
Testosterone Transfert
Il transfert è lo spostamento diretto o indiretto del testosterone dalla pelle del paziente a qualcuno o qualcos’altro. I problemi di transfert sono stati ampiamente studiati negli uomini, il che ha portato la FDA ad emettere un avvertimento con scatola nera per i prodotti a base di testosterone per quanto riguarda la minaccia di virilizzazione dalle forme di dosaggio topico.19,20 Al contrario, il transfert non è stato oggetto di studi approfonditi nelle donne. Il transfert verso partner, membri della famiglia, amici, bambini o animali potrebbe essere un problema. Ci sono casi documentati di transfert negli uomini, ma non ci sono studi che documentano il transfert da donne sottoposte a trattamento con testosterone.
Al fine di prevenire il transfert, è meglio evitare ogni contatto fino a quando il farmaco è completamente assorbito o lavato pulito. Il tempo necessario per l’assorbimento varia a seconda del prodotto; tuttavia, ogni prodotto viene fornito con una guida del farmaco che dovrebbe essere letto completamente prima dell’uso. Se il contatto pelle a pelle con un’altra persona o un animale non può essere evitato, coprire il sito di applicazione con i vestiti diminuisce il rischio di trasferimento. In caso di contatto accidentale, lavare immediatamente le aree interessate con acqua e sapone. È importante notare che il contatto pelle a pelle non è l’unico metodo di trasferimento. Bisogna fare attenzione agli oggetti inanimati condivisi, così come ai residui su mobili, lenzuola e vestiti. I principali metodi di prevenzione includono il lavaggio delle mani immediatamente dopo l’applicazione, l’applicazione del farmaco solo sulle aree indicate, la copertura dell’area con indumenti una volta asciutta, la pulizia dell’area prima di dormire sulle lenzuola e il lavaggio di tutti i tessuti che sono venuti a contatto con il sito di applicazione.21
È importante che i farmacisti istruiscano i pazienti sulla conservazione sicura di tutti i loro farmaci e li istruiscano sui segni e sintomi del transfert. I genitali allargati, lo sviluppo precoce dei peli pubici, l’aumento delle erezioni o della libido e il comportamento aggressivo sono segni e sintomi della pubertà precoce e dell’esposizione accidentale. Le donne svilupperanno cambiamenti nei peli del corpo o un notevole aumento dell’acne, che sono anche segni e sintomi di esposizione. In questi casi, il prodotto a base di testosterone deve essere interrotto e deve essere contattato l’operatore sanitario di riferimento.21
Conclusione
Dalla comparsa dei prodotti a base di testosterone negli anni ’90 e dei gel transdermici nel 2000, ci sono stati diversi prodotti approvati sul mercato per la terapia di sostituzione del testosterone negli uomini, ma attualmente non ci sono prodotti approvati dalla FDA per le donne. Sebbene l’insufficienza di androgeni sia un sintomo clinico di molteplici stati patologici negli uomini, l’androgeno è considerato l’ormone primario alla base del desiderio sessuale sia negli uomini che nelle donne. Il testosterone, insieme agli estrogeni e al progesterone, è fondamentale nello sviluppo di un aumento della libido nelle donne.
La diminuzione della libido è una lamentela comune tra le donne ed è la causa principale di diversi disturbi della disfunzione sessuale, come l’HSDD. Insieme alla scarsità di trattamenti approvati e alla mancanza di conoscenza e ricerca clinica sugli stati patologici stessi, è stata lasciata un’ampia lacuna nella cura delle pazienti donne. Nonostante gli apparenti benefici del testosterone, esso è controindicato in alcune popolazioni femminili. Inoltre, le dosi non confermate portano a molti potenziali effetti avversi indesiderati, e i problemi di transfert rappresentano ancora un problema. Si possono prendere misure per prevenire il transfert, come con gli uomini, ed è fondamentale che le donne che ricevono la terapia con testosterone ricevano una consulenza appropriata e necessaria.
La terapia con androgeni nelle donne è un argomento importante ed è stato riconosciuto come tale da diversi gruppi negli ultimi anni.22 Anche in assenza dell’approvazione della FDA, è evidente che la terapia con testosterone ha una certa utilità in alcune popolazioni femminili; tuttavia, è necessaria una vasta ricerca clinica su tutti gli aspetti del soggetto al fine di formulare linee guida sulle indicazioni appropriate, i dosaggi e la sicurezza. Si raccomanda alla comunità medica di approfondire non solo la terapia con androgeni, ma anche le condizioni che la richiedono. Ulteriori informazioni sui normali valori di laboratorio e sulle valutazioni della sicurezza e dell’efficacia della terapia con testosterone in tutte le popolazioni di donne miglioreranno notevolmente la nostra base di conoscenze.
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