US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Ca. 43 % af kvinderne i USA mellem 18 og 59 år oplever seksuel dysfunktion. Hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse (HSDD) er karakteriseret ved fravær af seksuelle fantasier og lyst til seksuel aktivitet. Mænds seksuelle dysfunktion er blevet udførligt undersøgt, men der er mindre dokumentation for behandling af HSDD hos kvinder, især med hensyn til brugen af androgenbehandling. Der findes ingen FDA-godkendte testosteronbehandlinger til kvinder på trods af, at der er blevet udskrevet 4 millioner recepter off-label til HSDD. Dette understreger behovet for mere forskning i sikkerhed, effektivitet, bivirkninger og overføringsspørgsmål.
I 2011 erklærede FDA Reproductive and Urologic Drug Products Advisory Committee, at hypoactive sexual desire disorder (HSDD) er en betydelig medicinsk tilstand for kvinder. HSDD, som anses for at være en form for seksuel dysfunktion, er karakteriseret ved fravær af seksuelle fantasier og lyst til seksuel aktivitet, som vurderet af en kliniker. I 1999 blev det rapporteret, at andelen af amerikanske kvinder i alderen 18 til 59 år med seksuel dysfunktion var 43 %.1 HSDD hos kvinder kan ikke diagnosticeres ved at vurdere niveauet af cirkulerende kønshormoner, f.eks. testosteron; nogle kvinder med lavt testosteronniveau oplever ikke lystproblemer, og de fleste kvinder med HSDD har normale testosteronniveauer. Mænds seksuelle dysfunktion er blevet udførligt undersøgt, men der er mindre dokumentation for behandling af HSDD hos kvinder, især med hensyn til brugen af androgenbehandling. Kompleksiteten af de faktorer, der er involveret i HSDD, og den manglende bevidsthed om, at lav lyst i forbindelse med nød er en medicinsk tilstand, har bremset udviklingen af lægemidler, der er specielt udviklet til kvinder.
Testosteron anses for at være det vigtigste hormon, der ligger til grund for seksuel lyst hos både mænd og kvinder. Hos raske kvinder er det frie testosteronniveau blevet sat i forbindelse med seksuel lyst, og antiandrogenbehandling er blevet sat i forbindelse med tab af seksuel lyst.2 Kombinationer af orale esterificerede østrogener og methyltestosteron, herunder Estratest og Estratest HS (halv styrke), har været markedsført i USA siden 1964. Disse produkter er til behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer i forbindelse med overgangsalderen hos kvindelige patienter, hvis symptomer ikke er blevet lindret af østrogener alene. Der findes ingen testosteronpiller, -plaster eller -geler, der i øjeblikket er godkendt af FDA til behandling af seksuel dysfunktion hos kvinder.
Transdermale testosterongeler blev introduceret i USA i 2000. To geler er godkendt i USA til mænd: AndroGel og Testim (1 %). Disse topisk påførte produkter er en gunstig og populær form for testosteronsubstitutionsbehandling. Den sædvanlige startdosis for testosterongeler hos mænd er 50 til 60 mg pr. dag. Undersøgelsesdata om ordination af testosteron af amerikanske læger i 2009 viste, at ca. 4 millioner recepter på østrogen/androgen oral medicin, sammensat testosteron eller testosteron af mærketestosteron, der er godkendt til brug hos mænd, blev skrevet off-label til kvinder3 . Da de kommercielt tilgængelige doser er for stærke til kvinder, behandles kvindelige patienter typisk med testosteron sammensat i en dosis på 0,5 til 2 mg pr. dag.
For postmenopausale kvinder med sekundær HSDD blev det rapporteret, at administration af androgener, testosteronplaster eller en kombination af østrogen og methyltestosteron var moderat gavnlig.4 Producenter har forsøgt at få FDA-godkendelse af to testosteronprodukter til HSDD; begge blev dog nægtet. Det første produkt, Intrinsa – et 300-mcg/24-timers testosteronplaster udviklet af Procter & Gamble – opnåede ikke godkendelse efter fase III-forsøg på grund af langtidssikkerhedsproblemer.5 Produktet blev imidlertid godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur til behandling af HSDD hos kvinder, der gennemgår bilateral ooporektomi og hysterektomi (dvs. kirurgisk induceret menopause), som modtager sideløbende østrogenbehandling. Det andet produkt, LibiGel, var en hydroalkoholisk gel med 1 % testosteron, der blev påført i ærte-store mængder på et lille hudområde på overarmen. LibiGel, der blev administreret en gang dagligt, øgede serumniveauet af frit testosteron hos postmenopausale kvinder til testosteronniveauet hos yngre, præmenopausale kvinder.6 FDA afsluttede BioSante Pharmaceuticals’ forsøg med LibiGel på baggrund af en indledende analyse af forsøgsdata, der viste ikke-signifikante forskelle mellem behandlings- og placeboarmene for de sekundære endepunkter.7
Testosteronproduktion og -metabolisme hos kvinder
Testosteron er vigtigt for kvinder, da det er en vigtig forløber for østradiolproduktionen. Hos kvinder før overgangsalderen er det cirkulerende testosteronniveau ca. 10 gange større end østradiolniveauet.2 Det normale testosteronniveau hos kvinder ligger mellem 15 og 70 ng/dL, og når kvinder når 40’erne, er deres testosteronniveau i blodet ca. halvt så lavt som i 20’erne.2
Omkring en tredjedel af det cirkulerende testosteron kommer direkte fra æggestokkene; de resterende to tredjedele stammer fra perifer omdannelse af prækursorer fra æggestokkene og binyrerne. Da æggestokkene står for ca. 50 % af det cirkulerende testosteron, reducerer bilateral ooporektomi testosteronniveauerne betydeligt.8,9 I modsætning hertil er spontan overgangsalder ikke forbundet med en betydelig ændring i det cirkulerende testosteronniveau. Den postmenopausale ovarie synes at producere testosteron hele livet, selv om ikke alle undersøgelser er enige.8,9
En række faktorer kan føre til nedsat testosteronniveau hos kvinder. Se TABEL 1 for en oversigt.10
For- og ulemper ved brug af testosteron hos kvinder
Flere randomiserede, kontrollerede forsøg med eksogen testosteronbehandling hos postmenopausale kvinder tyder på forbedringer i seksuel lyst, seksuel reaktionsevne og hyppighed af seksuel aktivitet.11-14 Med undtagelse af en bestemt testosteron-alone-arm i en undersøgelse, der ikke indeholdt nogen data om bivirkninger, kombinerede disse forsøg testosteron med enten østrogenbehandling eller, for kvinder med intakt livmoder, østrogen-progestin-behandling.11-15 Men på trods af fund af kortsigtet effekt af testosteronbehandling hos kvinder, mangler der undersøgelser af sikkerheden i langtidsundersøgelser.
Mulige gavnlige virkninger af testosteronbehandling, såsom reduceret risiko for frakturer og forbedret kognitiv funktion, kræver yderligere forskning. Det er vanskeligt at vide, hvilken administrationsvej der er mest fordelagtig; transdermal anvendelse har dog flere fordele i forhold til andre administrationsformer. Når testosteron indtages oralt, sker der en omfattende first-pass-metabolisme i leveren, hvilket ville blive forhindret ved lokal anvendelse. IM-injektioner er invasive, men topiske geler er smertefri og lette at anvende. Der er toppe og lavpunkter forbundet med injektioner, hvorimod den aktuelle metode forbliver konstant. Med plaster er der en begrænset eksponering for medicinen, men denne modalitet er ofte forbundet med reaktioner på applikationsstedet, og plasteret er synligt på huden.16
Begrænsninger ved testosteronbehandling hos kvinder omfatter de mange forskellige bivirkninger, kontraindikationer og bekymringer om langtidsbrug. Disse faktorer har forsinket udviklingen af en effektiv og sikker behandlingsmulighed for HSDD og andre kvindelige lidelser, herunder primær ovarieinsufficiens (POI). POI er en lidelse, der ledsages af infertilitet, depression, en øget risiko for osteoporose og hjerte-kar-sygdomme. Sammenlignet med kvinder med normal ovariefunktion har kvinder med POI nedsat produktion af østradiol og progesteron fra æggestokkene og nedsatte cirkulerende niveauer af androgener.17 Testosteronproduktionen er utilstrækkelig ved denne lidelse, så testosteronbehandling ville være en fornuftig metode til at genoprette cirkulerende testosteronniveauer til et normalt niveau.
Og selv om undersøgelser har vist fordele ved brug af testosteron, er der kontraindikationer for brugen af testosteron hos kvinder. Kvinder, der kan blive gravide, bør undgå testosteronbehandling, da brugen af testosteron under graviditet medfører risiko for udvikling af mandlige træk hos et kvindeligt foster. Testosteronbehandling bør også undgås hos kvinder, der har eller har haft bryst- eller livmoderkræft, har højt kolesteroltal eller hjertesygdomme eller har leversygdomme.2
En undersøgelse, der anvendte kombinerede østrogen- og testosteronpræparater til behandling, viste ualmindelige bivirkninger i form af alopeci, akne og hirsutisme, selv om disse bivirkninger er afhængige af dosering og varighed.15 Der blev fundet lave forekomster af dyb stemme, fedtet hud, akne og hårtab med mandligt mønster i nogle få kontrollerede undersøgelser. Virilisering kan forekomme ved højere end normal dosering af testosteron, men det er ualmindeligt og reversibelt.18 Kvinder, der anvender den laveste effektive dosering af testosteron, har ikke vist sig at opleve bivirkninger eller uønskede hændelser. Øgede doser resulterer uundgåeligt i de førnævnte bivirkninger samt øget hårvækst.11-15
Testosterontransfer
Transfer er den direkte eller indirekte forskydning af testosteron fra patientens hud til en anden person eller noget andet. Spørgsmål vedrørende overførsel er blevet undersøgt indgående hos mænd, hvilket førte til, at FDA udstedte en sort boks advarsel for testosteronprodukter vedrørende truslen om virilisering fra topiske doseringsformer.19,20 I modsætning hertil er overførsel ikke blevet undersøgt indgående hos kvinder. Overførsel til partnere, familiemedlemmer, venner, venner, børn eller dyr kunne være et problem. Der er dokumenterede tilfælde af overførsel hos mænd, men der findes ingen undersøgelser, der dokumenterer overførsel fra kvinder, der gennemgår testosteronbehandling.
For at forhindre overførsel er det bedst at undgå al kontakt, indtil lægemidlet enten er absorberet fuldstændigt eller vasket rent. Den tid, der er nødvendig for absorption, varierer fra produkt til produkt; hvert produkt leveres dog med en medicinvejledning, som bør læses fuldt ud før brug. Hvis hud-til-hud-kontakt med en anden person eller et dyr ikke kan undgås, mindskes risikoen for overførsel ved at dække påføringsstedet med tøj. Hvis der sker utilsigtet kontakt, skal de berørte områder straks vaskes med vand og sæbe. Det er vigtigt at bemærke, at hud-til-hud-kontakt ikke er den eneste metode til overførsel. Der bør udvises forsigtighed med hensyn til fælles livløse genstande samt rester på møbler, lagner og tøj. Vigtige forebyggelsesmetoder omfatter vask af hænder umiddelbart efter påføring, påføring af lægemidlet kun på de angivne områder, tildækning af området med tøj, når det er tørt, rengøring af området, inden man sover på sengetøj, og vask af alle tekstiler, der har været i kontakt med påføringsstedet.21
Det er vigtigt, at farmaceuter instruerer patienterne om sikker opbevaring af al deres medicin og oplyser dem om tegn og symptomer på overførsel. Forstørrede kønsorganer, tidlig udvikling af kønsbehåring, øget erektion eller libido og aggressiv adfærd er tegn og symptomer på tidlig pubertet og utilsigtet eksponering. Kvinder vil udvikle ændringer i kropsbehåring eller en mærkbar stigning i akne, hvilket også er tegn og symptomer på eksponering. I sådanne tilfælde bør testosteronproduktet afbrydes, og den primære sundhedsperson bør kontaktes.21
Konklusion
Siden fremkomsten af testosteronprodukter i 1990’erne og transdermale geler i 2000 har der været flere godkendte produkter på markedet til testosteronerstatningsterapi hos mænd, men der findes i øjeblikket ingen FDA-godkendte produkter til kvinder. Selv om androgeninsufficiens er et klinisk symptom på flere sygdomstilstande hos mænd, anses androgen for at være det primære hormon, der ligger til grund for seksuel lyst hos både mænd og kvinder. Testosteron er sammen med østrogen og progesteron elementært i udviklingen af øget libido hos kvinder.
Den nedsatte libido er en almindelig klage blandt kvinder og er den førende årsag til flere seksuelle dysfunktionelle lidelser, såsom HSDD. Sammen med manglen på godkendte behandlinger og manglen på viden og klinisk forskning om selve sygdomstilstandene har der været et stort tomrum i behandlingen af kvindelige patienter. På trods af testosterons åbenlyse fordele er det kontraindiceret i visse kvindelige befolkningsgrupper. Desuden fører ubekræftede doser til mange uønskede potentielle bivirkninger, og overføringsproblemer udgør stadig et problem. Der kan træffes foranstaltninger til at forhindre overførsel, som det er tilfældet med mænd, og det er afgørende, at kvinder, der modtager testosteronbehandling, modtager passende og nødvendig rådgivning.
Androgenbehandling af kvinder er et vigtigt emne og er blevet anerkendt som sådan af flere grupper i de seneste år.22 Selv i mangel af FDA-godkendelse er det tydeligt, at testosteronbehandling har en vis anvendelse i visse kvindelige populationer; der er dog behov for omfattende klinisk forskning om alle aspekter af emnet for at kunne formulere retningslinjer for passende indikationer, doser og sikkerhed. Det anbefales, at det medicinske samfund uddyber ikke kun androgenbehandling, men også de forhold, der kræver det. Yderligere oplysninger om normale laboratorieværdier og vurderinger af sikkerheden og virkningen af testosteronbehandling i alle populationer af kvinder vil i høj grad forbedre vores vidensgrundlag.
1. Guay A, Davis SR. Testosteroninsufficiens hos kvinder: fakta eller fiktion? World J Urol. 2002;20;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Aktuelle perspektiver på testosteronbehandling til kvinder. Menopausal Med. 2012;20;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Uden FDA-godkendt testosteron til behandling af kvinder med hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse er udbydere afhængige af off-label prescribing. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. Brugen af dehydroepiandrosteron til behandling af hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse: en rapport om kønsforskelle. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa Advisory Committee Background Document Overview. December 4, 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Tilgået den 17. juli 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. En kardiovaskulær sikkerhedsundersøgelse af LibiGel (testosteron gel) hos postmenopausale kvinder med forhøjet kardiovaskulær risiko og hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse. Am Heart J. 2012;163;163:27-32.
7. Kingsberg SA. Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry til karakterisering af den naturlige historie og resultaterne for kvinder med hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse. Menopause. 2012;19;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Testosteronerstatningsterapi til hypogonadale mænd med SSRI-refraktær depression. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Effekten af ooporektomi på cirkulerende testosteron- og androstenedionniveauer hos patienter med endometriecancer. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterektomi, ooporektomi og endogene kønshormonniveauer hos ældre kvinder: Rancho Bernardo-undersøgelsen. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Effekten af kombinerede implantater af østradiol og testosteron på libido hos postmenopausale kvinder. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteron forstærker østradiols virkninger på postmenopausal knogletæthed og seksualitet. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Østrogen og østrogen- og østrogenerstatning hos postmenopausale kvinder, der er utilfredse med behandling udelukkende med østrogen: seksuel adfærd og neuroendokrine reaktioner. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Rosen RC, Yang HM, et al. Sammenlignende virkninger af orale esterificerede østrogener med og uden methyltestosteron på endokrine profiler og dimensioner af seksuel funktion hos postmenopausale kvinder med hypoaktiv seksuel lyst. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen øger den seksuelle motivation hos kvinder: en prospektiv, crossover-undersøgelse af sexsteroidadministration i kirurgisk overgangsalder. Psychosom Med. 1985;47;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenisme efter overførsel af topisk testosteron gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Martinez P, Klug SP, et al. Effekter af fysiologisk testosteronbehandling på livskvalitet, selvværd og humør hos kvinder med primær ovarieinsufficiens. Menopause. January 27, 2014 .
19. FDA. Brev til Solvay Pharmaceuticals, Inc. vedrørende ændringer i sikkerhedsmærkningen og risikovurdering og risikobegrænsningsstrategier for AndroGel. 7. maj 2009.
20. FDA. Brev til Auxilium Pharmaceuticals, Inc. vedrørende ændringer i sikkerhedsmærkningen og risikovurdering og risikoreducerende strategier for Testim. 7. maj 2009.
21. FDA. Medication Guide: Testosteron Gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Besøgt 17. juli 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgenbehandling hos kvinder: en klinisk praksisvejledning fra Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.