NAPLES, FLORIDA-Die neuesten Therapien für die Parkinson-Krankheit sind eigentlich neue Anwendungen alter Behandlungen, so David Charles, MD, Professor und stellvertretender Vorsitzender der Neurologie am Vanderbilt University Medical Center in Nashville. Auf der 42. Jahrestagung der Southern Clinical Neurological Society gab Dr. Charles einen Überblick über einige der neueren Entwicklungen in der Parkinson-Therapie, darunter das Rotigotin-Pflaster, die Apomorphin-Pumpe, ein Levodopa-Carbidopa-Darmgel, eine neue Form der zeitgesteuerten Freisetzung von Levodopa-Carbidopa und die tiefe Hirnstimulation (DBS) für das frühe Stadium der Parkinson-Krankheit. Ein gemeinsames Thema bei diesen neueren Entwicklungen ist die kontinuierliche Therapie.
David Charles, MD
Rotigotinpflaster Das Rotigotinpflaster (Markenname Neupro) bietet eine kontinuierliche transdermale Verabreichung eines Dopamin-Agonisten. Es wurde erstmals 2007 in den Vereinigten Staaten zugelassen, dann aber vom Markt genommen, weil sich manchmal Kristalle in den Pflastern bildeten. Es dauerte vier Jahre, bis das Problem behoben war, aber jetzt ist das Medikament wieder auf dem Markt. Das Produkt ist von der FDA zur einmal täglichen Behandlung der Parkinson-Krankheit und des Syndroms der unruhigen Beine zugelassen. Das Pflaster ist in Dosierungen von 2, 4, 6 und 8 mg erhältlich.
Rotigotin hat sich in drei großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien als wirksam erwiesen. „Es besteht wirklich kein Zweifel, dass es im Vergleich zu Placebo im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit eine überlegene Wirksamkeit aufweist“, so Dr. Charles. Auch im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit war das Pflaster im Vergleich zu Placebo überlegen. „Das Pflaster verringerte die Zahl der Auszeiten, die die Patienten innerhalb von 24 Stunden hatten. Im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit betrug die Dosis 4 bis 16 mg, im frühen Stadium der Krankheit 2 bis 8 mg.
Apomorphin-Pumpe
Apomorphin ist in den Vereinigten Staaten als subkutane Injektion als Rettungstherapie für Patienten mit unerwarteten Auszeiten erhältlich. „Es kann hilfreich sein“, so Dr. Charles, „wenn jemand anfängt, motorische Fluktuationen und unerwartete Auszeiten zu haben, die ihn von Aktivitäten abhalten.“ Der Autoinjektor für Apomorphin ermöglicht eine schnelle Aufnahme des Medikaments und eine rasche Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit.
Apomorphin, das nicht mit Morphin verwandt ist, ist ein Dopamin-Agonist, der häufig Übelkeit und Erbrechen verursacht. „Es ist nicht das einfachste Medikament der Welt“, sagte Dr. Charles. In Europa ist Apomorphin in einer Pumpe erhältlich, die in den Vereinigten Staaten noch nicht von der FDA zugelassen ist. Die Pumpe gibt einen kontinuierlichen Tropfen Apomorphin in den subkutanen Bereich ab. „Theoretisch besteht der Vorteil darin, dass das Auf und Ab, das Patienten mit Levodopa erleben, vermieden wird“, so Dr. Charles.
Es wurden keine randomisierten Studien mit der Apomorphinpumpe durchgeführt. Viele offene Studien mit dem Produkt haben gezeigt, dass sich die Ausfallzeiten pro Tag um 50 bis 82 % verringern lassen. Derzeit läuft eine große, multizentrische, parallele, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Ihr primärer Endpunkt ist die Verringerung der Ausfallzeiten der Patienten.
Levodopa-Carbidopa-Darmgel
Die Levodopa-Carbidopa-Kombination gibt es zwar schon seit vielen Jahren, aber erst kürzlich wurde eine Gelformulierung entwickelt. Das Gel hält das Medikament in Suspension und kann langsam und kontinuierlich durch einen Schlauch in das Jejunum infundiert werden. Nach Ansicht von Dr. Charles sind die Nachteile der hohe Preis – etwa so hoch wie bei einer DBS-Operation – und eine hohe Nebenwirkungsrate. „Es funktioniert aber definitiv“, sagte Dr. Charles. Das Gel ist seit 2004 in Europa erhältlich und erhielt im Januar 2015 die FDA-Zulassung für die Behandlung von motorischen Fluktuationen bei Patienten mit Parkinson im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Es ist über Abbvie unter dem Markennamen Duopa erhältlich.
Die zulassungsrelevante Studie zeigte, dass diese Therapie im Vergleich zu Placebo die Zeit ohne Dyskinesien um etwa vier Stunden reduzierte und auch die Zeit ohne Dyskinesien erhöhte. „Auch hier geht es also um eine kontinuierliche Therapie“, sagte Dr. Charles. „Die pulsierende Wirkung von oralem Levodopa scheint das Auftreten von motorischen Fluktuationen und Dyskinesien zu verschlimmern“, kommentierte Dr. Charles.
Levodopa-Carbidopa mit zeitgesteuerter Freisetzung
Eine weitere von der FDA im Januar 2015 zugelassene Therapie ist eine neue Formulierung von Levodopa-Carbidopa mit zeitgesteuerter Freisetzung (erhältlich bei Impax Pharmaceuticals unter dem Markennamen Rytary). Diese Formulierung, so Dr. Charles, könnte einige der Absorptionsschwankungen lösen, die mit älteren Formulierungen mit verzögerter Freisetzung verbunden sind. Das neue Präparat enthält das Medikament in Mikrokügelchen, die so konzipiert sind, dass sie sich unterschiedlich schnell abbauen. „Die Kapsel und ein Teil der Mikrokügelchen lösen sich fast sofort auf, so dass die Patienten sofort das Gefühl haben, dass sie eine normale Dosis Levodopa eingenommen haben“, erklärte Dr. Charles. Die restlichen Mikrosphären lösen sich später auf. Wenn das Schlucken für den Patienten ein Problem darstellt, können die Kapseln aufgebrochen und der Inhalt auf die Nahrung gestreut werden.
Diese Formulierung mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung wurde in frühen und späten Stadien der Parkinson-Krankheit untersucht. Die ersten Studien waren Dosisfindungsstudien und verglichen das Medikament direkt mit Placebo. Es wurden drei Dosen verabreicht – 245 mg tgl., 245 mg tgl. und 390 mg tgl. – und alle drei Dosen führten zu einer signifikanten Veränderung der UPDRS-Werte (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) der Teilnehmer. Eine weitere Studie mit Patienten im fortgeschrittenen Stadium kam zu ähnlichen Ergebnissen. Die Formulierung mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung reduzierte die Auszeiten und die Häufigkeit der Levodopa-Dosierung.