フロンティア｜気道乳頭腫症。 New Treatments for an Old Challenge｜小児科学

はじめに
インターフェロンα
Cidofovir
光線力学療法
インドール-3-カルビノール
Celecoxib
Heat Shock Protein
HPVワクチン
ムンプスワクチン
Bevacizumab
結論
Author Contributions
利益相反声明

はじめに

再発性呼吸器乳頭腫症（RRP）は、ヒトパピローマウイルス（HPV）による慢性疾患で、通常は6型と11型である。 RRPの病変は喉頭（図1）に最も多く出現しますが、口腔、気管、気管支、肺実質、食道にも出現することがあります。 12歳未満で発症する若年性RRPは、成人性RRPに比べ侵襲性が高く、症状も重篤です。乳頭腫の再発は3歳以下の小児で特に早く、外科手術の間隔が短いため、全体として手術回数が多くなります。また、喉頭を越えて感染が広がる可能性が高く、気管を開放するための気管切開の頻度も高くなります(1)。若年発症のRRP患者は、平均して20回の外科手術を受け、そのほとんどが小児期に行われます(2)。喉頭入口を閉塞している大型のかさ高い気道乳頭腫症の直接喉頭鏡像。

従来の外科的切除法では、KTP（チタニルリン酸カリウム）または炭酸ガスレーザーが古典的に用いられていました(3)。レーザーによる切除は、気道熱傷や喉頭瘢痕など重篤な副作用を伴う可能性があることから、特に小児耳鼻科医の間で、かさ高い疾患に対する手術手段としてマイクロデブライダーの普及が進んでいます（3）。この手持ちの器具は、病変組織をより正確に切除することができ、周辺組織へのダメージを軽減することができます（3）。しかし、若年性RRPの侵襲的な性質を考慮すると、デブリードマンは依然として頻繁であり、時間の経過とともに下層の組織を著しく摩耗させ、高い瘢痕形成率を示しています。

インターフェロンα

インターフェロンαは、白血球がウイルス感染などの様々な刺激に反応して産生するタンパク質で、最初に検討された治療法の一つです（4）。補助療法としての価値は議論のあるところです。小児85名、成人84名を対象とした大規模な研究では、58％の小児が週3回のインターフェロンαの筋肉内注射による1年間の治療期間を、RRPを認めずに終了しています（5）。また、乳頭腫の再発頻度は、治療を受けた全児童の74%で減少しました(5)。しかし、21歳以下の123人の患者を対象とした無作為化比較試験では、インターフェロンαの筋肉注射を受けた実験群の乳頭腫の成長速度の低下は、1年間の治療期間中、持続しませんでした（6）。同様に、別の研究では、インターフェロンαによる治療終了から20年後に、長期的な反応を示した患者はわずか42％であり、再発した患者はすべてRRPの若年性発症型であることがわかりました（7）。また、インターフェロンαを調査したほとんどの研究で、神経障害、白血球減少、血小板減少などの重篤な副作用が報告されています(5)。これらの理由から、小児耳鼻咽喉科医による使用は減少しており、一般的には推奨されていません（1）。 2014年，RRPの小児のうち，補助療法としてインターフェロンαを受けたのはわずか4％だった（1）。

Cidofovir

このウイルスDNAポリメラーゼを阻害する広域スペクトル抗ウイルス薬は，RRPの手術に対する局所内補助療法として有望であるとされている。シドホビル局所内注射は，小児耳鼻咽喉科医の間でRRPの内科的治療として最もよく行われている（1）。 1998年から2011年にかけて発表されたシドホビル局所療法の有効性を検討したすべての論文では、少なくとも1例の疾患寛解が報告されています(8)。しかし、これらの研究のほとんどは非対照の症例研究であるため、その効果がCidofovirによるものか、あるいは疾患の自然経過の一部であるのかは不明であります。ある無作為化比較試験で、必要に応じて外科的介入と生理食塩水の局所注射を行った対照群と、外科的介入とシドホビルの局所注射を行った実験群の間で、治療12カ月後に乳頭腫の重症度と健康関連QOLに統計的に有意な差がないことがわかりました(9)。両群とも1年間の経過で重症度が有意に低下しており、時間の経過とともに自力で退縮する可能性があることが示されました(9)。また、2011年以前に発表されたシドホビル投与に関する27件の研究を調べた別のレビューでは、シドホビルによる完全寛解率の平均は小児研究で37％であることがわかりました(10)。また、RRP患者447例中、悪性転化が1.7％、腎毒性が1％というレビューもあり、シドホビルに関連する重篤な副作用も確認されています（8）。その他の副作用としては、皮疹、頭痛、声帯瘢痕などがあります(11)。

Cidofovir も肺疾患を合併したRRP症例に対して、局所治療ではなく全身治療として投与されている。シドホビルの静脈内投与により、肺病変を伴う通常の病勢進行とは異なる病勢寛解に至った症例が4例報告されている(11)。これらの研究はすべて、腎毒性の可能性を減らすために、高水分補給と尿酸低減剤であるプロベネシドを採用しています(11)。シドホビルとインターフェロンの併用療法で、部分脱毛と白血球減少という副作用を経験した患者は1人だけであった(12)。これに対して両薬剤の投与量は減量されました。治療終了から18カ月後，患者はRRPの手術を1回しか必要とせず，肺疾患も安定した（12）。

Cidofovirの新しい投与方法として吸入投与がある。この方法の有効性を検討した研究はほとんどないが，隔週でマイクロデブライドを行い，Cidofovirの局所投与とインターフェロンαの静脈注射を行ったが，症状が悪化した4カ月児のように，他の治療法に反応しなかった患者には有望かもしれない（13）。 Cidofovir 40 mg を 12 日間投与し，2 日間休薬したところ，6 週間以内に剥離の間隔が長くなった(13)． 6 ヵ月後、患者は何の症状も示さなかった(13)。要約すると、Cidofovirは様々な投与形態で広く使用されているが、その治療成績はよくてもまちまちで、その副作用の可能性もやや限定的である。

光線力学療法

光線力学療法（PDT）は、光増感物質と呼ばれる光感受性物質を疾患組織内に経口あるいは注射で導入し、レーザー光で活性化して壊死を誘発させる方法。 PDTの大きな利点の一つは、周辺組織に影響を与えることなく腫瘍を破壊できることです（4）。症例研究では、補助療法または単独療法としてPDTを投与した直後の乳頭腫の再増殖率が有意に遅く、場合によっては数週間後に病変が消失することが示されている（14、15）。 PDTの影響を調査した無作為化対照試験は数少ないが、最新の試験では3〜5年後に再発することが分かっており、おそらく短期間の免疫反応によってその影響を発生させるためであろう（16）。

インドール-3-カルビノール

ブロッコリーやキャベツなどのアブラナ科の野菜に高濃度に含まれるインドール-3-カルビノールは、エストロゲン代謝を調節して、細胞増殖とDNA合成を変化させる。最新の臨床試験では、インドール-3-カルビノールを1日2回、成人は200mg、小児は体重で決められた量を平均50.2ヶ月間服用したところ、70％の被験者が完全奏効または部分奏効を経験しました(17)。小児症例では、完全奏効が1例、部分奏効が3例、全く奏効しなかった症例が5例であった(17)。インドール-3-カルビノールに対して、なぜ成人患者が小児患者より良好な反応を示したかは不明である。成人RRPの侵襲性が低いことが要因の一つかもしれない。

Celecoxib

Celecoxib は、炎症と痛みを引き起こす酵素であるシクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2) を阻害する抗炎症薬で、関節炎の治療によく使用されています。乳頭腫細胞は、上皮成長因子受容体（EGFR）シグナルが増強された結果、COX-2を過剰発現し、この活性が細胞の増殖に重要であることが、インビトロ研究で示されています（18）。 EGFR キナーゼ阻害剤であるセレコキシブとエルロチニブの併用療法は、乳頭腫の成長を遅らせることによって 58 歳の男性における進行性 RRP を制御し、さらなる手術の必要性をなくしました（19）。ノースウェルヘルス社がスポンサーとなっている進行中の無作為化対照試験は、セレコキシブが成人および小児患者における乳頭腫の再発率を低下させることができるかどうかを判断することを目的としています（4）。ある研究では、GERD 治療を遵守しなかった患者は再発を経験した(20)。また、あるレトロスペクティブチャートレビューでは、RRPの治療を受けた小児患者で逆流に対する治療を受けていない患者は、乳頭腫の外科的除去後に喉頭ウェブを発症する可能性が有意に高いことが示された(22)。 GERDがRRPを悪化させるという決定的な証拠はないが、GERDの臨床症状やRRPの複雑で進行性の症例を持つ患者にはその管理は理にかなっている(23)。

Heat Shock Protein

小児耳鼻科医74名が管理するRRP患児700名のうち、補助療法の使用について調査したところ、11名がHSP-E7（熱ショック蛋白65（Hsp65）とHPV16型のE7蛋白からなる組み換え融合蛋白）を投与されていた(1)。 HSP-E7は、性器いぼや上皮内新生物など、HPVに起因するいくつかの疾患の治療薬として研究されています(24)。 HPV 16 型だけでなく、より多くの HPV 株に反応する可能性があることを示唆する証拠がある(24)。 27名の小児RRP患者を対象とした非盲検試験において、HSP-E7治療後の手術間隔の中央値は、治療前の中央値と比較して有意に延長した(24)。合併症はほとんどなく、軽度から中等度の注射部位反応のみでした。 Hsp-E7の有効性を検討する臨床試験は現在行われていませんが、有望な治療法であるといえます。

HPVワクチン

いくつかの症例報告や研究で、HPVワクチンをアジュバント療法として使用することが報告されています。現在，承認されているHPVワクチンは，2価のサーバリックス，4価のガーダシル，そして非5価のガーダシル9の3種類である。 4価ワクチンは、HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18を対象としています。最近のシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、63名の若年および成人のRRP患者の平均手術間隔がHPVワクチン接種後、平均7カ月から34カ月と有意に延長した（25）。この研究では、RRP発症の年齢による有意差は認められませんでした（25）。メタアナリシスには含まれていない他の症例研究でも、ガーダシルの小児患者における有効性が示されており、手術の間隔が大幅に延長したり、場合によっては完全寛解をもたらしたりしています（26、27）。

HPVワクチンの筋肉内接種は、シドホビル内服などのこれまでに確認されているより一般的な治療法よりも有効な場合があります。若年および成人発症のRRP患者を22年間追跡調査したレトロスペクティブなケーススタディでは、手術とガーダシルで治療した13人の患者のうち2人だけが再発したのに対し、手術とシドホビルで治療した対照患者はすべて乳頭腫の再増殖を経験しました(28)。また、疾患再発までの平均期間も、治療患者は対照患者より有意に長かった（28）。

アジュバント療法としてのHPVの最も有望な点は、重度の副作用を伴わないことである。さらに、この病型は出産時にHPV 6または11ウイルスによる性器いぼに赤ちゃんがさらされたときによく発症するため、ワクチン接種率が上がれば、若年性RRPの発生率は全体的に減少するかもしれません（4）。

ムンプスワクチン

現在の研究は有望であるものの、アジュバント療法としてのムンプスワクチンの有効性に関する研究はごく少数しか存在しないのが現状です。ある症例では，レーザー手術とともに3～12週間隔でワクチンを局所注射した小児患者11人中9人に寛解がもたらされた（29）。小児集団におけるアジュバント療法としてシドホビルと麻疹・おたふく・風疹（MMR）ワクチンを比較したレトロスペクティブ研究では、デブリード後にシドホビル局所注射とMMR注射を行った子供たちの間に有意差は認められなかった（30）。

Bevacizumab

Bevacizumab は、血管内皮増殖因子（VEGF）に結合し、受容体との相互作用を阻害するヒトモノクローナル抗体である。 VEGF活性はRRPの発症に関与しており，in vitroの研究では乳頭腫上皮にVEGF-Aが強く発現し，その下の血管内皮細胞にVEGFR-1とVEGFR-2のメッセンジャーRNAが発現することが示されています（31）。

RRP治療としてのベバシズマブに関する最初の研究では，外科治療の補助療法として局所注射の有用性を調べました。 3歳から6歳の重症RRP患者3名（年間4回以上の手術あり）を対象とした研究では，全例で手術によるデブリードメントとパルスKTPレーザー治療の間隔が広がり，ベバシズマブ治療終了後数週間は，以前と比べて重症RRPが少なくなっていた（32）。また，声に関するQOLの改善も認められた（32）。

症例報告とは別に，ベバシズマブの術後補助療法としての有効性を検討する症例対照試験も行われている。 532nmKTPレーザー治療後、病変の大きい方の声帯にベバシズマブを局所注射し、もう一方の声帯には生理食塩水を注射したところ、内視鏡画像で判断すると、成人両側声帯RRP患者20人中16人は治療した方の声帯の乳頭腫が減少しました（33人）。 20人中3人はどちらのフォールドにも病変がなく、治療による合併症を経験した患者はいなかった（33）。

これらの有望な結果に基づいて、ベバシズマブの有効性を調べるより大きな試験が小児集団で実施された。進行性で非奏功性のRRPを有する18カ月から18歳の小児10人を対象に、レーザー治療とともに2.5mg/mlのベバシズマブ局所内注射を2～3週間間隔で3回行ったところ、外科手術までの期間中央値が延長し、年間の手術回数中央値が減少、音声に関するQOLが改善した（3）。この研究の限界の一つは、投与量が小児眼科での投与量に基づく推定値であることです。また、乳頭腫への注入量も重症度によって異なるため、すべての患者さんで同じ量ではありませんでした。

最適な投与量を決定しようとした研究もあります。若年性RRPの小児患者9名を対象とした別の研究では、平均投与量14.25mgで5回の上皮下注射を4-6週間間隔で行い、KTPレーザー焼灼術を併用すると、9名（年齢中央値8歳）全員が注射の間隔が長くなったことを明らかにしました（34歳）。

ベバシズマブ局所投与の有効性を示すエビデンスに続き，複雑な病態の患者に対して特に有望な治療法である全身性ベバシズマブについて研究が行われるようになった。最初の静脈内投与の報告では、5、10、15mg/kgの用量で中央値で6コース、進行性RRPのすべての治療患者に乳頭腫の退縮がみられた（35）。対象症例は、成人発症の RRP4 例と若年発症の 1 例である。ベバシズマブ投与前の1年間に5例合わせて18回の外科手術を受けたが，成人例のみ翌年に悪性化したため，治療後に外科手術が必要となった（35）。重度の気管性RRPを有する42歳男性において，ベバシズマブを5 mg/kgの低用量から10 mg/kgに増量し，投与中止3カ月後に病勢退縮を達成した（36）。 12ヶ月の経過観察でも無病のままであった。シドホビル内服、気管支内ステント、HPVワクチン接種が無効であった87歳の患者に対して、2週間ごとに5 mg/kgのベバシズマブ全身投与を6コース行ったところ、葉の質量が著しく低下し、気管支が開存した（37）。小児では、進行性の喉頭気管乳頭腫症と肺病変を有する12歳女性が、ベバシズマブ全身投与開始3カ月後に喉頭で部分奏効、気管でほぼ完全奏効を示した症例が唯一報告されています（38歳）。 5ヶ月後には、肺の病変は見られなくなった。この患者は10年以上にわたってガーダシル、インターフェロン、セレコキシブ、逆流防止薬、ジスロマイシン、プロプラノロールの投与を開始し、いずれも反応しなかったことを考えると、この結果はさらに印象的である(38)。

最も侵攻性の高い形態のRRPに対する治療としての全身性ベバシズマブの可能性は、米国小児耳鼻科学会、米国気管支食道科学会、および全身性ベバシズマブによるRRP治療を行った医師のRRPタスクフォースの電子調査の結果で最も要約されています(39)。 9つの医療機関から得られた11件のアンケートによると、bevacizumabによる治療を受けた患者の多くは若年性発症のRRPの病歴が長く、cidofovir、インターフェロン、celecoxibで持続的な効果が得られないことがわかった。医師は、1回あたり5〜10mg/kgの範囲で治療を行いました。治療した8人の患者のうち7人は部分奏効、1人は完全奏効を示した(39)。すべての患者は、手術の間隔が長くなり、今では数カ月単位になった。肺に病変のあった4人の患者のうち、3人は肺乳頭腫の改善または消失、1人は病変の安定を示した。ベバシズマブの因果関係を確認し、適切な投与量を決定し、潜在的な合併症を特定するためには、無作為化対照試験やより大規模な症例対照研究を実施する必要がある。さらに、潜在的なリバウンド効果をコントロールしながら、治療期間を決定するプロトコルを精緻化する必要がある。

結論

RRPに対する最適で普遍的に有効な医学的補助療法はまだ見つかっていないが、治療アプローチとしてのRRPワクチン接種や全身性ベバシズマブの使用から得られる有望な結果は、今後数年間でこれらの子供たちの転帰が改善する希望を与えている。

Author Contributions

記載されたすべての著者は、この研究に対して実質的、直接的、知的な貢献を行い、出版を承認した。

利益相反声明

著者は、利益相反として解釈できるいかなる商業または財政的関係もなく研究を行ったことを宣言する。

ハンドリングエディターは、過去に著者DPの一人と共著であったことを宣言した。

1. Schraff S, Derkay CS, Burke B, Lawson L. American Society of Pediatric Otolaryngology members’ experience with recurrent respiratory papillomatosis and the use of adjuvant therapy.The American Society of Pediatric Otolaryngologyは、呼吸器乳頭腫症の再発とアジュバント療法に関する米国耳鼻咽喉科学会会員の経験をまとめたものである。 Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2004) 130:1039-42. doi: 10.1001/archotol.130.9.1039