悪性腫瘍による高カルシウム血症の成人患者に対する最適な治療法は何か？

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症例

高血圧、糖尿病を有し、最近扁平上皮肺癌と診断された63歳の男性が、2日前から続くびまん性の腹痛と錯乱を訴えて来院した。 体重は105kg、血圧は105/65mm/Hg、心拍数は105回/分、体温は99.0度Fである。 呼吸数は18回/分、酸素飽和度は室温で95％、起立性は陽性である。 身体所見では、粘膜の乾燥と皮膚緊張の低下が認められる。 検査評価では、カルシウム値15.5mg/dL、クレアチニン値1.2mg/dL、アルブミン値4.3g/dL、リン値2.9mg/dLである。

この状態に対する最善の治療法は何か

概要

カルシウムの恒常性は腎、胃腸管、ホルモンの影響による骨格系の間で複雑に相互作用している。 体内のカルシウムの99％は骨に貯蔵されているが、血清カルシウムの50％は活性電離型、40％はアルブミンと結合し、10％は陰イオンと錯形成している1。 患者の血清カルシウムを評価する際には、これらの割合を覚えておくことが重要である；血清カルシウムの上昇は、補正式（補正カルシウム=総カルシウム測定値+）または生理的に活性な形態であるイオン化カルシウムの直接測定のいずれかにより検証される。 がん患者の20～30％は、疾患の経過のある時点で高カルシウム血症を発症する。2 全体として、これは生存期間中央値が3～4ヵ月と予後不良の前兆である3。

悪性高カルシウム血症の発症には、4つの一般的なメカニズムが関与しており、これらのメカニズムが利用可能な治療戦略の基礎を形成している。

  • 多発性骨髄腫などの骨溶解性腫瘍は、骨に直接作用して破骨細胞の活性化およびカルシウムの放出を引き起こす。
  • 副甲状腺ホルモン関連ペプチド（PTH-RP）などの悪性細胞が作り出す体液性仲介物質は破骨細胞の活性化をもたらし、カルシウムの腎排泄を減少させて悪性腫瘍による体液性の高カルシウム血症を引き起こすことがある。
  • 一部の悪性腫瘍（最も一般的なリンパ腫）は、1,25 (OH)2 ビタミン D を直接合成し、GI 管からのカルシウムおよびリンの両方の管腔吸収を増加させることができる；および
  • 悪性細胞による副甲状腺ホルモン（PTH）の直接生産はまれだが、報告されたことがある。2

運動機能の低下などの他の要因により、骨吸収がさらに進み、高カルシウム血症状態が悪化する可能性がある。

高カルシウム血症の患者は、悪性腫瘍とは無関係に存在しうる他の高カルシウム血症の原因について知った上で、系統的なワークアップを受ける必要がある。 例えば、原発性副甲状腺機能亢進症、薬剤の影響、遺伝的病因などがある。 さらなる議論は本稿の範囲外であるが、広範な診断的アプローチを図1（右）に示す。

高カルシウム血症の効果的な管理には、患者の予後に照らし合わせて、患者の即時および長期の臨床状況の両方を考慮することが必要である。 高カルシウム血症の急性期管理における第一の目標は、血清値を正常化し、症状を軽減することである。 しかし、これは代謝異常が基礎にある悪性腫瘍によって生じたことを理解した上で行わなければならない。

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多核破骨細胞が海綿骨を削り取っているコンピューター画像で、骨吸収と呼ばれる過程である。 ビスフォスフォネートは悪性腫瘍による高カルシウム血症においてこのプロセスを阻害する。

Review of the Data

静脈内（IV）輸液。 等張食塩水による静脈内水分補給は、悪性高カルシウム血症の急性管理における最も緊急かつ重要な介入である。 この状態は、血管収縮、遠位での塩分吸収の阻害、抗利尿ホルモン（ADH）の拮抗など、腎臓に複数の潜在的に有害な影響を及ぼし、塩分と水分の両方の喪失につながる。 3588>

等張食塩水は、高カルシウム血症が誘発する尿中塩分消耗の設定において必ず発生する体積減少を回復させる。 血管内容積の回復により、糸球体濾過速度が増加し、その結果、カルシウム濾過量が増加する。 さらに、近位尿細管でのナトリウムおよびカルシウムの再吸収は、糸球体濾過速度が増加するにつれて減少する。 さらに、遠位尿細管部位へのナトリウムおよび水分の提示の増大は、さらなるカルシウム尿症を引き起こす。

生理食塩水の補給により、カルシウム濃度は、少なくとも脱水により上昇した程度、典型的には1.6mg～2.4mg/10リットル範囲で減少すると推定されている4。 しかしながら、水分補給だけでは、重度の高カルシウム血症の患者において血清カルシウム濃度の正常化につながることはほとんどない。

注入速度は、高カルシウム血症の重症度、患者の年齢および併存疾患、特に心疾患または腎疾患に注意しながら決定する。 浮腫がなく、心不全や腎不全もないほとんどの患者に対する標準的なアプローチは、200mL/h～300mL/hの初期速度で生理食塩水の注入を開始することである。 目標は、尿量を100mL/hから150mL/hに維持することである

フロセミド。 ユボレミズム状態を再確立するための静脈内輸液の投与後、フロセミドは強制利尿によるカルシヌール効果を有するため、歴史的に使用されてきた。 また、生理食塩水による水分過剰を管理および予防するためにも有用である。 3588>

フロセミドの使用を研究した論文の大半は1970年代および80年代に発表され、1日40mgの経口投与から1時間おきに100mgの静脈内投与までのさまざまな用量および投与スケジュールが用いられており、血清カルシウム値の改善はさまざまで、効果は短時間であった。 これらの高用量（2,400mg/24時間）のフロセミドがカルシウム値を低下させることを示す研究もあるが、結果として他の電解質における重度の代謝異常が発生した。 5 これらの研究の臨床応用により、30年以上前の最初の研究で用いられた用量と同様に、さまざまな推奨量が発表されている

これには、ビスフォスフォネートの利用可能性と有効性に照らすと、フロセミドはもはやこの努力に臨床的に役立たないかもしれないという考察も含まれている6。 高カルシウム血症患者の管理におけるフロセミドの現在の役割は、積極的な静脈内輸液蘇生後にもたらされる体液過多状態の管理のために、必要な場合にのみ使用することである。

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Figure 1: Diagnostic Approach to Hypercalcemia.

Bisphosphonates.Of.Pirates.Inc. ビスフォスフォネートは1990年代初頭に高カルシウム血症の管理に初めて使用できるようになり、悪性高カルシウム血症患者の急性介入を劇的に変え、長期臨床経過を改善させた。 3588>

ビスフォスフォネートは、その複雑な作用機序が現在も研究されているが、骨に作用し、HMG-CoA還元酵素経路の酵素を阻害し、破骨細胞のアポトーシス細胞死を促進することが知られている7。 破骨細胞を介した骨吸収を阻害することにより、ビスフォスフォネートは、悪性高カルシウム血症を含む様々な骨吸収性疾患過程で生じる高カルシウム血症の治療に有効である。 血清カルシウムの大幅かつ持続的な減少をもたらすことができる比較的無毒な化合物として、これらの薬剤は悪性腫瘍の急性および慢性高カルシウム血症の管理に好まれている。

悪性高カルシウム血症の治療に利用できる非経口ビスホスホネートは、パミドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、エチドロン酸およびクロドロネートの5種類である。 エチドロネートとクロドロネートは第一世代の薬剤で、他の薬剤に比べて効力が弱く、副作用も多いため、あまり一般的に使用されていません。 イバンドロネートは、半減期が長く、パミドロネートと同等の効果を示す有用な薬剤であるが、他の薬剤ほど広範囲に研究されていない。

パミドロネートは、複数の観察試験および無作為試験で徹底的に研究され、悪性高カルシウム症を含む複数の原因による高カルシウム血症の治療において高い有効性と最小限の毒性を示すことがわかっている8,9。 カルシウム低下作用は90mgの投与で最大となり、血清カルシウムの測定値に基づいて投与量を漸増することが多い。 ゾレドロン酸は、最も強力かつ最も投与しやすいビスホスホネートとして、多くの人が悪性高カルシウム血症の治療における選択薬とみなしている。 1回4mg～8mgを15分かけて静脈内投与することができる（パミドロネートは2時間かかる）。 275人の患者を対象とした2件の第III相試験で、ゾレドロン酸はパミドロネートと比較して優れた有効性を示し、88％の患者が血清カルシウムの正常化を達成した（パミドロネートの90mg投与群の70％と比較して）10

これらの薬剤は比較的無毒であるが、いずれも投与患者に軽度で一過性の発熱性疾患を誘発する可能性がある。 腎機能障害はまれに指摘されている。 これらの薬剤は腎投与とし、高度な腎不全（血清クレアチニン>2.5）のある患者には慎重に使用する必要があります。 顎骨壊死は、ビスフォスフォネートの静脈内投与を受けている患者の2％未満に観察されています。 したがって、患者さんは薬剤投与前に（可能であれば）歯科的評価を受け、薬剤投与中は侵襲的な歯科処置を避けることが推奨されます11

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Table 1. 悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療薬

その他の治療介入。 ビスフォスフォネートは、高カルシウム血症の治療に利用できる最もよく研究され、最も有効な薬物である。 これらの薬剤から離れることは、それらが禁忌である場合、厳しい状況である場合、または患者が反応しなかった後にのみ考慮すべきである。

カルシトニンは、成人における高カルシウム血症の治療に対して長い間FDAの承認を受けている。 1970年代および80年代の小規模の非ランダム化研究で、高カルシウム血症患者のカルシウム値を速やかに（2時間以内に）低下させることが示されている12,13,14。しかし、この薬物療法で認められる頻脈性のため、これらの低下は小さく（1565>10%）、一過性である（通常は72～96時間まで持続する）。 それでもなお、カルシトニンは、他の薬物が効き始める前の最初の数日間、重度の高カルシウム血症患者のカルシウム値を低下させる補助的な橋渡しとして使用できる

グルココルチコイドは、1950年代から高カルシウム血症の治療に使用されている。 プレドニゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンはすべて、高カルシウム血症に対してFDAの適応があるが、データは不足しており、矛盾している。 1984年に実施された小規模（n=28）のランダム化比較試験（RCT）では、輸液単独と比較して、グルココルチコイドと輸液の追加効果は示されなかった15。1992年に転移性乳がんの女性を対象に行われた別の小規模（n=30）のRCTでは、輸液とフロセミドを投与した場合と比較して、プレドニゾロンと輸液とフロセミドを投与した患者で有意な改善がみられた16。 これにもかかわらず、グルココルチコイドは、1,25(OH)2ビタミンD（これはステロイド制御受容体と相互作用するため）のレベルを上昇させるリンパ腫によって誘発される高カルシウム血症、または疾患の進行に影響を与える可能性のある多発性骨髄腫などの特定のケースにおける治療として、限られた役割を果たすことになりそうである。

重金属の無水塩である硝酸ガリウムは、高カルシウム血症患者におけるカルシウム値を低下させる有効な治療薬であることが、いくつかのランダム化試験で示されている18,19。 さらに、悪性腫瘍による高カルシウム血症の患者64人を対象とした二重盲検試験では、硝酸ガリウムは、がん関連高カルシウム血症の急性制御に対してパミドロネートと少なくとも同等の有効性を示した20。しかし、5日間にわたる持続注入の必要性が、この薬剤の適用を制限した。

カルシウムを含まない透析液による血液透析が血清カルシウム値を一時的に下げるのに有効であると小規模非ランダム化試験で示されている21,22。 しかし、この治療法は、積極的な血管内容量補充やビスフォスフォネート製剤の使用が望ましくない重症高カルシウム血症の患者（例えば、重大な心不全または腎不全の患者）で、他の治療に反応しそうな基礎疾患を有する場合にのみ用いるのが最も適切であろう。 さらに、転移性がん患者におけるこのような侵襲的な一時的処置の妥当性を検討すべきである。

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この患者はイオン化カルシウム値が1.9mmol/Lであった（正常値は1.1-1.4mmol/L）。 正常生理食塩水とゾレドロン酸による積極的な水分補給が開始された。

高カルシウム血症の原因についてさらに調査したところ、PTHは適切に抑制され、無傷で、25 (OH) ビタミンDおよび1,25 (OH)2 ビタミンDレベルは正常であった。

患者の基礎疾患である肺癌の治療の調整を支援するため、腫瘍学と緩和ケアのコンサルティングが依頼され、全身化学療法が計画された。 症状は徐々に改善し、入院から72時間後には血清カルシウムは正常化した。 3588>

Bottom Line

悪性腫瘍の高カルシウム血症の急性期管理は、さまざまな薬理学的薬剤による血清カルシウムの低下に焦点を当てている。 しかし、この死亡率の高い患者集団においては、基礎となる悪性腫瘍の治療やケアの目標に関する議論など、長期的な問題が最も重要である。 TH

Hartley 博士と Repaskey 博士は、ミシガン大学ヘルスシステムで内科の臨床講師を務めている。 また、Rohde博士は、ミシガン大学保健システムの内科の臨床助教授である。

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