DISCUSSIONE
I risultati hanno suggerito che l’uso di metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 era associato a un rischio significativamente inferiore di demenza, soprattutto quando era stato usato per più di 2 anni (Tabella 2). La riduzione del rischio ha mostrato un modello dose-risposta ed era coerente nelle analisi di sensibilità (Tabella 3). Il minor rischio di demenza associato all’uso di metformina non è stato influenzato dall’anno di arruolamento (Tabella 4).
Anche se i meccanismi del ridotto rischio di demenza associato all’uso di metformina non sono stati completamente studiati, alcune azioni biologiche della metformina potrebbero spiegare tale effetto benefico. La metformina inibisce la gluconeogenesi nel fegato e abbassa la glicemia attivando la via della chinasi B1 del fegato (LKB1)/AMPK attraverso l’inibizione del complesso 1 della catena respiratoria mitocondriale. Gli studi hanno suggerito che l’attivazione del percorso AMPK-dipendente nel cervello esercita effetti neuroprotettivi. L’insulino-resistenza con compromissione della segnalazione dell’insulina e diminuzione del metabolismo del glucosio si osserva nei pazienti con demenza. La metformina migliora la resistenza all’insulina aumentando l’espressione del recettore dell’insulina e migliorando l’attività della tirosina chinasi. Uno studio pilota randomizzato crossover controllato con placebo ha dimostrato che la metformina era misurabile nel liquido cerebrospinale con un miglioramento della funzione cognitiva. L’aumento dell’infiammazione e dello stress ossidativo sono cambiamenti fisiopatologici caratteristici nel cervello dei pazienti con demenza. L’evidenza ha suggerito che la metformina può proteggere il sistema cardiaco e vascolare dallo stress ossidativo e dall’infiammazione attraverso le vie AMPK-dipendenti e indipendenti. In linea con tali risultati, studi su animali hanno sostenuto che il trattamento con metformina ha migliorato la funzione cognitiva nei ratti con una significativa riduzione dell’infiammazione e dello stress ossidativo nel cervello. L’aumento dell’obiettivo dei mammiferi della rapamicina (mTOR) è stato anche implicato come un importante processo patologico che porta alla malattia di Alzheimer. La metformina è ben nota per il suo effetto inibitorio su mTOR attraverso l’attivazione di LKB1/AMPK. Anche se un primo studio di laboratorio ha suggerito che la metformina ha aumentato la biogenesi dell’amiloide-β nei tessuti neuronali, che potrebbe essere potenzialmente dannoso per le cellule neuronali, questo stesso studio ha dimostrato che la metformina in combinazione con l’insulina ha ridotto i livelli di amiloide-β. Studi più recenti, al contrario, hanno suggerito che la metformina era neuroprotettiva contro la disfunzione mitocondriale indotta dall’amiloide-β nelle cellule staminali neuronali umane attraverso un percorso AMPK-dipendente e che la metformina ha alleviato l’apoptosi indotta dall’amiloide-β attraverso la soppressione del percorso c-Jun N-terminal protein kinases/mitogen-activated protein kinase in neuroni ippocampali di coltura. Gli AGE possono essere responsabili della demenza nei pazienti diabetici con scarso controllo glicemico. La metformina può ridurre la formazione di AGEs migliorando il controllo glicemico e inoltre è stato dimostrato che la metformina può esercitare un effetto di scavenging sugli AGEs. La disregolazione del metabolismo lipidico e la disbiosi del microbiota intestinale sono stati anche implicati come potenziali collegamenti tra diabete e demenza. La metformina può invertire la resistenza all’insulina, migliorare la segnalazione dell’insulina e correggere il dismetabolismo lipidico. Studi recenti hanno anche suggerito che la metformina può cambiare la composizione del microbiota intestinale con un aumento delle specie Akkermansia che porta al miglioramento della resistenza all’insulina e alla riduzione dell’infiammazione dei tessuti. Lo United Kingdom Prospective Diabetes Study ha sostenuto che la metformina potrebbe avere un effetto cardioprotettivo con conseguente riduzione degli eventi aterosclerotici in pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2. È stato ben riconosciuto che l’aterosclerosi gioca un ruolo importante nello sviluppo della demenza vascolare. Pertanto, la metformina può anche ridurre il rischio di demenza attraverso la sua azione anti-aterogena sul sistema vascolare. Nel complesso, la metformina può esercitare il suo effetto benefico sulla demenza attraverso la protezione vascolare o la protezione neuronale.
È interessante che i pazienti nel primo terzile di uso di metformina a breve termine hanno mostrato un rischio significativamente maggiore di demenza nell’analisi di coorte abbinata (Tabella 2). Poiché l’obesità è uno dei principali fattori di rischio associati a un aumento del rischio di demenza e la metformina è fortemente indicata per i pazienti diabetici con obesità, l’aumento del rischio nel primo terzile potrebbe essere stato riportato dai pazienti con obesità che sono stati iniziati per la prima volta al trattamento con metformina.
Gli studi farmaceutici epidemiologici che valutano gli esiti clinici relativi ai farmaci utilizzando database amministrativi possono soffrire di limitazioni metodologiche. Questi includono bias dell’utente prevalente, bias del tempo immortale e confondimento per indicazione. Fondamentalmente, queste potenziali limitazioni sono state attentamente affrontate nel presente studio.
Il problema del prevalente bias dell’utente è stato evitato arruolando pazienti con diabete di nuova diagnosi e nuovi utenti di metformina. I potenziali impatti derivanti dall’uso di altri farmaci antidiabetici prima dell’inizio della metformina sono stati anche evitati includendo solo i pazienti che erano stati trattati con metformina come primo farmaco antidiabetico in sempre utenti (Figura 1). In considerazione del fatto che l’esclusione di questi pazienti potrebbe introdurre un altro bias di selezione, le analisi secondarie sono state condotte senza escludere questi pazienti. L’hazard ratio complessivo per la coorte non abbinata era 0,508 (0,471-0,549), e gli hazard ratio per i rispettivi terzili di durata cumulativa della terapia con metformina erano 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) e 0,261 (0,239-0,285). Per la coorte abbinata, l’hazard ratio complessivo era 0,661 (0,590-0,742) e gli hazard ratio per i rispettivi terzili erano 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) e 0,312 (0,254-0,385). Pertanto, i risultati dello studio erano robusti e non sarebbero stati influenzati dall’inclusione o dall’esclusione di questi pazienti.
L’assegnazione inadeguata dello stato di trattamento e del tempo di follow-up può introdurre un bias del tempo immortale includendo il cosiddetto tempo immortale (il periodo di follow-up durante il quale l’esito non può avvenire) nel calcolo del periodo di follow-up. Nel presente studio, è improbabile includere diagnosi ambigue di diabete arruolando solo coloro a cui erano stati prescritti farmaci antidiabetici per 2 o più volte (Figura 1). Lo stato del trattamento è stato anche meno probabilmente erroneamente classificato perché la NHI è un sistema sanitario universale a Taiwan e tutte le informazioni di prescrizione sono state conservate per l’intero periodo dall’implementazione della NHI. Pertanto, l’approccio utilizzato nel presente studio ha evitato diagnosi errate di diabete e l’errata classificazione dello stato di trattamento.
Inoltre, l’esclusione dei pazienti con un periodo di follow-up di <180 giorni (Figura 1) ha evitato l’assegnazione inappropriata del tempo di follow-up durante il periodo iniziale di “tempo immortale”. Il tempo immortale tra la diagnosi di diabete e l’inizio dell’uso di farmaci antidiabetici non è stato effettivamente calcolato negli anni-persona di follow-up. Lévesque et al. hanno sottolineato un’altra potenziale fonte di tempo immortale che può essere introdotta durante il periodo di attesa tra la prescrizione e l’erogazione dei farmaci quando i pazienti vengono dimessi dall’ospedale. Vale la pena notare che questo non accadrebbe nel presente studio perché tutti i pazienti sono stati arruolati dagli ambulatori. Anche se i pazienti sono stati arruolati dagli ospedali, questo tempo immortale non si verificherebbe nemmeno a Taiwan perché tutti i farmaci di dimissione possono essere ottenuti direttamente dagli ospedali quando i pazienti vengono dimessi.
È degno di nota che il tempo immortale potrebbe essere introdotto quando la durata cumulativa è aumentata perché i pazienti dovrebbero aver vissuto abbastanza a lungo senza sviluppo di demenza fino al momento della durata cumulativa. Lévesque et al. hanno sottolineato che c’è una “relazione diretta tra il periodo immortale e l’ampiezza del bias”. Pertanto, la grandezza degli hazard ratio nel secondo e terzo terzile (tabella 2) deve essere interpretata con più cautela e l’effetto dose-risposta non ha potuto essere completamente chiarito nel presente studio.
Il confondimento per indicazione potrebbe essere molto ridotto dimostrando gli effetti benefici della metformina sia nella coorte originale non abbinata che nella coorte abbinata PS (Tabella 2), modellando con la regressione di Cox incorporata con IPTW (Tabella 2), e mostrando una mancanza di potenziale confondimento residuo calcolando le differenze standardizzate e nessuna delle covariate aveva un valore >10% nella coorte abbinata (Tabella 1).
Piccole dimensioni del campione, bias dell’utente prevalente, bias del tempo immortale, confondimento per indicazione, mancanza di analisi dose-risposta, e gruppo di controllo inadeguato possono essere visti in studi precedenti. Per esempio, lo studio di Hsu et al. ha confrontato il rischio di demenza in sottogruppi di pazienti diabetici con l’uso di sole sulfoniluree, solo metformina e sulfonilurea più metformina con un gruppo di pazienti diabetici senza mai usare alcun farmaco antidiabetico potrebbe aver incluso un gruppo di controllo inappropriato senza l’uso di alcun farmaco antidiabetico. Inoltre, il bias dell’utente prevalente e il bias del tempo immortale non sono stati ben affrontati. Lo studio di Cheng et al. ha incluso un numero molto piccolo di pazienti con diabete di nuova insorgenza che avevano usato solo metformina (n=1033), sulfoniluree (n=796) o TZD (n=28) e ha confrontato gli utenti di sulfoniluree o TZD con gli utenti di metformina. Questo studio ha i limiti delle piccole dimensioni del campione, la mancanza di analisi dose-risposta e il potenziale rischio di bias del tempo immortale e di confondimento per indicazione. Kuan et al. hanno incluso pazienti con diabete di nuova insorgenza identificati dalla coorte del database LHID2000 rilasciato dal Bureau of NHI e hanno definito gli utenti di metformina come qualsiasi uso di almeno 90 giorni (n=4651) e i non utenti come mai uso di metformina (n=4651) durante l’anno di riferimento del 2000 . Il database LHID2000 è stato formato da una coorte di 1 milione di assicurati che hanno aderito alla NHI nell’anno 2000 e non include nessuno che sia nato o che abbia aderito alla NHI dopo il 2000. Pertanto, la contaminazione dell’uso di altri farmaci antidiabetici per utenti e non utenti di metformina al basale era inevitabile durante il lungo periodo di follow-up fino al 31 dicembre 2010. Lo studio caso-controllo abbinato di Imfeld et al. ha incluso 7086 casi incidenti di malattia di Alzheimer diagnosticati tra il 1998 e il 2008 e un numero comparabile di controlli senza demenza e abbinati per età, sesso, medicina generale, tempo di calendario e anni di storia nel General Practice Research Database del Regno Unito. A causa della natura trasversale del disegno caso-controllo, è stato possibile stimare solo gli odds ratio, e non è stato possibile escludere completamente il potenziale rischio di bias dell’utente prevalente, bias del tempo immortale e confondimento per indicazione in questo studio perché questi non erano stati ben affrontati. Lo studio di Singapore di Ng et al. che mostra un miglioramento della funzione cognitiva negli utilizzatori di metformina e lo studio clinico australiano che mostra un rischio significativamente più elevato di demenza associato all’uso di metformina non erano studi basati sulla popolazione. Inoltre, entrambi hanno arruolato campioni molto piccoli e hanno valutato la funzione cognitiva piuttosto che il rischio di demenza. Entrambi potrebbero certamente soffrire del potenziale rischio di distorsione e confondimento comunemente visto nei grandi studi farmacoepidemiologici.
Per quanto riguarda gli studi precedenti, il presente studio ha la forza combinata di includere grandi campioni di utenti di metformina e pazienti con demenza, affrontando la maggior parte dei limiti metodologici associati agli studi farmacoepidemiologici e indagando il potenziale effetto della dose-risposta in un disegno di follow-up. Lo studio ha l’ulteriore merito di utilizzare un database nazionale che copre >99% della popolazione. Pertanto, i risultati possono essere facilmente generalizzati a tutta la popolazione. L’uso delle cartelle cliniche ha ridotto significativamente le potenziali distorsioni legate all’autodichiarazione. Bias di rilevamento a causa di diverso status socioeconomico era meno probabile perché il farmaco cost-sharing è basso nel NHI di Taiwan e che può sempre essere rinunciato in pazienti con determinate condizioni come famiglia a basso reddito, veterani o ricevendo ricariche di prescrizione per la malattia cronica.
I limiti dello studio possono includere una mancanza di dati biochimici e la mancanza di dati di misurazione di alcuni confondenti come fattori antropometrici, fumo, alcol bere, stile di vita, stato nutrizionale, modello alimentare, storia familiare e parametri genetici (come genotipo Apo E4). Inoltre, non abbiamo avuto i dati di AGEs per analisi.
In sintesi, il presente studio supporta un effetto benefico di metformina sulla prevenzione della demenza in pazienti con diabete di tipo 2. I risultati danno ragione di condurre studi clinici per dimostrare tale effetto. Dato che la metformina è sicura ed economica e non causerebbe ipoglicemia se usata come monoterapia, la sua utilità per la prevenzione della demenza sia nei pazienti diabetici che nelle persone non diabetiche merita un’indagine approfondita.