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La malattia celiaca (CD) è una malattia cronica autoimmune intestinale causata dall’intolleranza al glutine. È caratterizzata da un’enteropatia immunomediata, associata a maldigestione e malassorbimento della maggior parte dei nutrienti e delle vitamine. Le presentazioni cliniche della CD differiscono a seconda dell’età dei pazienti. I bambini di età inferiore ai 2-3 anni nella maggior parte dei casi soffrono di CD classica, mentre i bambini più grandi e gli adulti di solito presentano forme atipiche. Fino a poco tempo fa, la diagnosi definitiva di CD è stata stabilita sulla base della biopsia del piccolo intestino; tuttavia, nel 2012 la Società europea di gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica (ESPGHAN) ha rielaborato le linee guida diagnostiche per la CD nei bambini. Secondo le nuove raccomandazioni (Tabella I), la presenza di anticorpi IgA anti-intestinale transglutaminasi 2 (TGA-IgA) è il marker sierologico più sensibile, e la rilevazione di questi anticorpi specifici insieme alla determinazione delle IgA totali dovrebbe essere il primo test quando si sospetta la CD nei bambini sintomatici.

Secondo le nuove raccomandazioni, la diagnosi di CD senza biopsia è consentita in alcuni casi. Tale approccio diagnostico riguarda i pazienti che presentano sintomi clinici di CD e soddisfano rigorosamente i seguenti criteri: 1) le TGA-IgA sono molto elevate (più di 10 volte il limite superiore dei valori normali), 2) la positività anticorpale è verificata da anticorpi IgA anti-endomisio (EMA) da un campione di sangue prelevato separatamente dal test iniziale, 3) gli aplotipi HLA-DQ2 o/e -DQ8 positivi sono confermati da test genetici, e 4) si osserva la risposta a una dieta senza glutine. Tuttavia, la valutazione istologica dei campioni duodenali con l’uso della classificazione Marsh-Oberhuber modificata è ancora preferita in altri casi, compresi i pazienti con deficit di IgA, in cui sono presenti solo gli anticorpi della classe IgG.

I criteri istologici includono il numero di linfociti intraepiteliali (IEL) per 100 enterociti nell’intestino tenue, la presenza di iperplasia delle cripte e/o atrofia dei villi. L’aumento del numero di IEL è in realtà considerato la caratteristica istologica più importante indicativa della CD perché l’atrofia della piccola mucosa intestinale con un’assenza di villi intestinali normali può verificarsi in molte entità come la malattia da inclusione di microvilli, l’enteropatia autoimmune, l’intolleranza al cibo (ad esempio latte di mucca, uova o soia) e la gastroenterite eosinofila. In precedenza, la CD veniva diagnosticata con la presenza di villi duodenali appiattiti (grado 3 secondo la scala Marsh-Oberhuber). I nuovi criteri presuppongono che i villi accorciati (grado 2) siano sufficienti per riconoscere la CD, e la malattia dovrebbe essere sospettata in pazienti sintomatici con un numero significativamente aumentato di IEL (> 30 per 100 enterociti). I nuovi criteri diagnostici sottolineano l’importanza della determinazione del TGA-IgA con un ruolo di supporto dell’EMA. Tuttavia, le raccomandazioni attuali non sono sempre state introdotte, il che potrebbe comportare difficoltà durante il processo diagnostico.

Segnaliamo un caso di diagnosi impegnativa di CD in una ragazza adolescente, in cui l’esame EMA è stato fatto come primo test sierologico.

Una ragazza di 14 anni è stata ricoverata all’ospedale regionale a causa di diarrea cronica persistente per 5 settimane. L’esame fisico all’ammissione non ha rivelato alcuna anomalia a parte il tessuto sottocutaneo poco sviluppato – sia la massa corporea che l’altezza al 3° percentile. Gli esami di laboratorio hanno mostrato leucocitosi ed eosinofilia con aumento del livello di IgE. Per escludere la CD, sono stati fatti gli EMA, ed erano negativi. L’ecografia non ha mostrato anomalie. Colture di feci negative hanno escluso infezioni gastrointestinali. Tenendo conto dei risultati di laboratorio di cui sopra, è stata eseguita una colonscopia senza gastroduodenoscopia. L’esame istologico ha mostrato un’infiammazione cronica nell’intestino crasso con infiltrati polimorfi, in cui dominano gli eosinofili. Alla ragazza, con una diagnosi iniziale di colite ulcerosa (UC), è stata somministrata mesalazina ed è stata inviata al Dipartimento di Gastroenterologia, Epatologia e Disturbi dell’Alimentazione del Children’s Memorial Health Institute (CMHI) di Varsavia per estendere il workup diagnostico. All’inizio sono stati eseguiti test sierologici completi secondo le linee guida ESPGHAN per la diagnosi di CD (TGA-IgA, IgA totali ed EMA, che erano precedentemente negativi). Sono state riscontrate IgA totali nei limiti della norma, TGA-IgA aumentate (22 U/ml; range normale fino a 10 U/ml) e EMA leggermente positivo nel titolo 1: 5, ma negativo nel titolo 1: 10. Sono state eseguite sia la gastroduodenoscopia che la colonscopia. L’esame istologico ha rivelato cambiamenti patologici limitati al duodeno. Sebbene i villi duodenali fossero normalmente formati con assenza di infiammazione (Figura 1 A), il numero di IEL era aumentato, variando da 30 fino a 50 linfociti per 100 enterociti (Figura 1 B). Pertanto, i cambiamenti istologici sono stati classificati come grado 1 secondo la classificazione Marsh-Oberhuber modificata. Non c’erano anomalie all’interno dell’intestino crasso; quindi, la diagnosi di UC è stata esclusa e il trattamento con mesalazina è stato interrotto. Fu ordinata una dieta ordinaria con glutine, e 6 mesi dopo la ragazza fu riammessa al CMHI per eseguire una gastroduodenoscopia di controllo. Questa volta le caratteristiche istopatologiche erano esplicitamente indicative di CD e classificate come grado 3 C secondo la classificazione di Marsh-Oberhuber. Sia nel bulbo duodenale che in altre parti del duodeno sono stati osservati villi appiattiti con un numero significativamente aumentato di IEL (50 linfociti per 100 enterociti) e moderati infiltrati polimorfi nella lamina propria (Figura 2). Ripetuti test sierologici hanno mostrato un aumentato livello di TGA-IgA (16 U/ml) e EMA negativo in titolo 1: 5. Infine, la CD è stata riconosciuta. Una dieta senza glutine e una visita di follow-up presso l’ambulatorio di gastroenterologia sono stati ordinati. Attualmente, la ragazza sta bene, la diarrea è cessata e il suo stato nutrizionale è migliorato.

Segnaliamo un caso di una ragazza adolescente di 14 anni come esempio di un approccio inappropriato verso l’allenamento diagnostico del CD. Anche se le nuove linee guida ESPGHAN sono state stabilite due anni fa, esistono ancora problemi con la loro attuazione. La nostra paziente è stata ricoverata all’ospedale regionale per diarrea cronica, dove, per escludere la CD, è stato eseguito solo il test EMA. Come conseguenza dei risultati sierologici negativi e del sospetto di UC, è stata eseguita solo la colonscopia. Nel nostro Istituto lo screening sierologico completo ha mostrato TGA-IgA positivo e EMA negativo in titolo 1: 10 (non sappiamo quale titolo EMA sia stato applicato nell’ospedale regionale, ma spesso la diluizione del siero accettata in commercio è 1: 10). Molti studi confermano che le TGA-IgA presentano una sensibilità maggiore rispetto all’EMA. Inoltre, i test immunologici TGA sono più facili da eseguire, meno soggettivi e più adatti all’automazione rispetto ai test immunologici EMA. Pertanto, i test anti-TGA hanno maggiori probabilità di essere offerti come test di screening di prima linea nella valutazione della CD, non solo nei pazienti pediatrici, ma anche negli adulti. Attualmente, EMA dovrebbe essere utilizzato solo in casi selezionati, quando la diagnosi di CD può essere fatta senza biopsia dell’intestino tenue, vale a dire nei bambini e negli adolescenti con sintomi suggestivi di CD e con alta concentrazione di TGA-IgA > 10 volte il limite superiore normale. In questa situazione, la positività degli anticorpi deve essere verificata tramite EMA da un campione di sangue prelevato in un’occasione separata dal test iniziale per evitare risultati sierologici falsamente positivi dovuti a un’errata etichettatura dei campioni di sangue o altri errori tecnici. Inoltre, quando la diagnosi di CD deve essere stabilita senza l’analisi istologica dei campioni duodenali, l’esame molecolare di HLA deve essere fatto per confermare gli aplotipi HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8. Le nostre osservazioni hanno rivelato che in circa il 20-30% dei casi, la CD può essere riconosciuta senza biopsia. Inoltre, durante gli ultimi 2 anni, sempre più bambini hanno avuto la loro diagnosi stabilita in questo modo nel nostro Istituto. Tuttavia, nella ragazza descritta era necessaria la biopsia dell’intestino tenue. I campioni duodenali ottenuti dalla prima biopsia hanno mostrato solo un numero aumentato di IEL limitato al duodeno. Pertanto, alla paziente poteva essere diagnosticato solo il cosiddetto tipo potenziale di CD (anticorpi celiaci specifici positivi e grado 1 secondo la scala Marsh-Oberhuber), ma finora non ci sono raccomandazioni chiare sull’opportunità di introdurre una dieta senza glutine in questi casi. Poiché il nostro paziente era già stato trattato con farmaci antinfiammatori a causa di una sospetta colite, e al fine di verificare l’effetto di una dieta ordinaria, ricca di glutine, sulle caratteristiche istologiche del duodeno, l’endoscopia con biopsia è stata ripetuta 6 mesi dopo. Questa volta, i cambiamenti istologici hanno finalmente confermato la diagnosi di CD. È necessario sottolineare che le caratteristiche istologiche nella CD sono disomogenee e si sviluppano dinamicamente a seconda della dose di glutine ingerita o della durata dell’esposizione al glutine. Inoltre, in alcuni pazienti appaiono solo nel bulbo duodenale. Per questo motivo, durante l’endoscopia superiore, si dovrebbero prelevare preferibilmente campioni di tessuto dal bulbo (almeno un campione) e dalla seconda o terza porzione del duodeno (in tutto almeno quattro campioni). Il nostro caso dimostra che la presenza di TGA specifica può precedere i tipici cambiamenti istologici nell’intestino tenue, e le anomalie della mucosa si sviluppano nel tempo quando viene applicata una dieta a base di glutine normale. Quindi, nei pazienti con anticorpi TGA-IgA specifici positivi e mancanza di cambiamenti istologici specifici, dovrebbe essere fatta una biopsia di follow-up. Anche se nel nostro paziente l’esame HLA non è stato eseguito, in questi pazienti atipici, il test molecolare potrebbe essere fatto a causa del suo grande valore predittivo negativo (circa il 99% dei pazienti hanno aplotipo HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8). È interessante notare che i campioni prelevati durante la seconda colonscopia presentavano caratteristiche istologiche normali, mentre un’infiammazione cronica con infiltrati polimorfi ed eosinofili era stata trovata nell’intestino crasso quando la colonscopia era stata fatta all’ospedale regionale. È difficile spiegare questo fenomeno. Tuttavia, non si può escludere l’ipotesi che l’insorgenza della CD sia stata avviata da reazioni infiammatorie/allergiche ad antigeni diversi dal glutine. Anche se il glutine è il principale fattore scatenante esterno della CD, la sua assunzione non spiega completamente la patogenesi della malattia. La malattia può svilupparsi in qualsiasi momento della vita, indipendentemente dalla dieta – che includa o meno le proteine del glutine. Lahdenperä et al. hanno dimostrato che una dieta senza glutine, che migliora le lesioni della mucosa, non corregge la maggiore attivazione dei mediatori pro-infiammatori della CD . Pertanto, si pensa che altri fattori ambientali siano coinvolti nell’inizio e nella progressione dei processi patologici nella CD. Infine, va sottolineato che tutta la famiglia di una persona con CD dovrebbe essere sottoposta a sorveglianza medica a causa della loro caduta in un gruppo ad alto rischio per lo sviluppo della malattia. I nostri studi preliminari hanno mostrato che circa il 6% dei parenti di primo grado dei pazienti con CD hanno CD non diagnosticata. Purtroppo, lo screening CD per i parenti stretti di un paziente non è coperto dal servizio di assicurazione sanitaria polacco.

Gli anticorpi TGA-IgA sono marcatori sensibili e specifici di CD, e secondo le linee guida ESPGHAN TGA-IgA dovrebbe essere rilevato come primo test sierologico quando si sospetta CD in pazienti sintomatici con livelli normali di IgA.