Dopo il liceo, Fatone ha lavorato come performer agli Universal Studios di Orlando, dove ha interpretato “Wolfie” nel Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revue.
NSYNC
Nell’estate del 1995, dopo aver fatto amicizia con Chris Kirkpatrick, un collega degli Universal Studios che cantava in un gruppo doo-wop, divenne il quarto membro degli NSYNC, insieme a Justin Timberlake e JC Chasez. Poi Lance Bass fu aggiunto al gruppo che sarebbe diventato NSYNC. Nel 2001, Fatone ha recitato con il compagno di band *NSYNC Lance Bass nel film della Miramax On the Line, ha fatto da guest star con gli NSYNC in un episodio dei Simpson del 2001, New Kids on the Blecch, e ha anche fatto la voce con Bass negli stessi episodi di Kim Possible della Disney e Robot Chicken di Adult Swim.
Carriera post-NSYNC
Fatone ha recitato nel film commedia drammatica del 2002 Il mio grosso grasso matrimonio greco nel ruolo del cugino di Toula, Angelo, è apparso nello show My Big Fat Greek Life e ha ripreso il ruolo nel sequel del 2016 Il mio grosso grasso matrimonio greco 2. Ha recitato nel film acclamato dalla critica The Cooler. Ha avuto ruoli minori sia nel film sperimentale Red Riding Hood che in Homie Spumoni, quest’ultimo accanto a Jamie-Lynn Sigler. Fatone è stato anche a Broadway, interpretando ruoli principali in Rent nel 2002 e in un revival di Little Shop Of Horrors.
Fatone ha ospitato The Singing Bee della NBC così come la versione australiana dello show su Nine Network. Il 21 agosto 2007, è stato annunciato che lui, insieme a Lisa Rinna, avrebbe sostituito Joan Rivers e Melissa Rivers come ospiti del tappeto rosso pre-show di TV Guide per la stagione 2007-2008. I suoi doveri di hosting con TV Guide continuato per la stagione 2008-2009.
Nel 2005, NBC contratto Fatone come ospite (o “ringmaster”) della sua celebrità realtà serie Celebrity Circus. Quell’anno, ha anche guest star nell’episodio Hannah Montana “Bye Bye Ball” come proprietario del ristorante Joey Vitolo, un ex giocatore di baseball che costringe Hannah a cantare in cambio di una sostituzione palla firmato per suo fratello. Fatone ha continuato a rappresentare un altro giocatore di baseball nella serie Disney Channel Imagination Movers nel 2010. Dal 6 al 18 luglio dello stesso anno, si è anche esibito nel musical “The Producers” al Benedum Center di Pittsburgh nel ruolo del soldato nazista comico Franz Liebkind.
Fatone ha prestato la sua voce a diversi episodi di Robot Chicken, interpretando se stesso in una scenetta di kung fu chiamata “Enter the Fat One” e avendo un cameo vocale nell’episodio Star Wars dello show. Dal 2010 al 2015, Fatone ha servito come annunciatore per il conduttore Steve Harvey nello show Family Feud. Nel 2011, ha preso un lavoro che ospita la serie Live Well Network My Family Recipe Rocks. Nell’ottobre dello stesso anno, è apparso anche nel film horror Inkubus.
Nel gennaio 2012, era una delle otto celebrità che partecipano alla serie di realtà Food Network Rachael vs. Guy: Celebrity Cook-Off. Sebbene sia stato eliminato alla sesta settimana, si è assicurato un premio di 5.000 dollari per la sua associazione di beneficenza, la Fatone Family Foundation.
È apparso come ospite di celebrità per lo show The Price Is Right Live! al Bally’s Las Vegas. Fatone è stato anche ospite nella seconda stagione di The Eric Andre Show di Adult Swim. Da maggio a giugno 2013, ha interpretato Bert nella produzione del Pittsburgh CLO di 42nd Street.
Fatone ha fatto un cameo nel febbraio 2014 nello show con telecamera nascosta Impractical Jokers, sostituendo una delle star dello show, Brian Quinn, durante una sfida. In seguito è apparso come ospite in un episodio del 2017, avendo dato il permesso di filmare nel suo ristorante di hot dog di Orlando, Fat One’s. Dal 2016, è stato ospite o protagonista di speciali come “Nitro Circus Spectacular”, “The Joker Games”, e “Fantasy Draft”. È stato l’ospite permanente della serie spin-off Impractical Jokers: After Party dalla sua première nel 2017. Il suo rapporto con le star dello show gli è anche valso un cameo nel film del 2020 Impractical Jokers: The Movie.
Nell’aprile 2014, Fatone ha iniziato ad ospitare il concorso di cucina di Food Network Rewrapped, dove gli chef devono ricreare i classici snack food e poi creare nuovi piatti utilizzando detti snack food. Nel mese di agosto dello stesso anno, Fatone è diventato l’ospite di un’altra serie, Parents Just Don’t Understand, che è andato in onda su Hub Network prima del suo rebranding come Discovery Family. Ha anche fatto da guest star in tre episodi di The Jack and Triumph Show nel 2015.
Nel 2019, Fatone ha interpretato il Coniglio nella prima stagione dello show di competizione canora The Masked Singer, legando con Rumer Willis per il quarto posto assoluto. Attualmente serve come presentatore di Common Knowledge, un game show che ha debuttato il 14 gennaio 2019 sul Game Show Network.