DISZCUSSION
A megállapítások szerint a metformin alkalmazása 2-es típusú cukorbetegeknél szignifikánsan alacsonyabb demencia kockázattal járt, különösen akkor, ha több mint 2 éve használták (2. táblázat). A kockázatcsökkenés dózis-válasz mintázatot mutatott, és konzisztens volt az érzékenységi elemzések során (3. táblázat). A metformin alkalmazásával összefüggő alacsonyabb demenciakockázatot nem befolyásolta a felvétel éve (4. táblázat).
Bár a metformin alkalmazásával összefüggő csökkent demenciakockázat mechanizmusait még nem vizsgálták teljes mértékben, a metformin néhány biológiai hatása magyarázhatja ezt a kedvező hatást. A metformin gátolja a májban a glükoneogenezist és csökkenti a vércukorszintet a májkináz B1 (LKB1)/AMPK útvonal aktiválásával a mitokondriális légzési-lánc komplex 1 gátlásán keresztül . Vizsgálatok szerint az AMPK-függő útvonal aktiválása az agyban neuroprotektív hatást fejt ki . A demenciában szenvedő betegeknél inzulinrezisztencia figyelhető meg károsodott inzulinszignalizációval és csökkent glükózanyagcserével . A metformin javítja az inzulinrezisztenciát az inzulinreceptor expressziójának növelésével és a tirozin-kináz aktivitás javításával . Egy kísérleti randomizált placebo-kontrollált crossover vizsgálat kimutatta, hogy a metformin mérhető volt az agy-gerincvelői folyadékban a kognitív funkciók javulásával . A fokozott gyulladás és az oxidatív stressz jellegzetes patofiziológiai változások a demenciában szenvedő betegek agyában . Bizonyítékok arra utaltak, hogy a metformin az AMPK-függő és -független útvonalakon keresztül védheti a szív- és érrendszert az oxidatív stresszel és a gyulladással szemben . Az ilyen eredményekkel összhangban állatkísérletek alátámasztották, hogy a metforminnal végzett kezelés javította a kognitív funkciókat patkányoknál a gyulladás és az oxidatív stressz jelentős csökkenésével az agyban . A rapamicin emlős célpontjának (mTOR) felértékelődését szintén az Alzheimer-kórhoz vezető fő patológiai folyamatként tartják számon . A metformin jól ismert az LKB1/AMPK aktiválásán keresztül az mTOR-ra gyakorolt gátló hatásáról . Bár egy korai laboratóriumi vizsgálat szerint a metformin növelte az amiloid-β biogenezisét a neuronális szövetekben, ami potenciálisan káros lehet a neuronális sejtekre, ugyanez a vizsgálat kimutatta, hogy a metformin inzulinnal kombinálva csökkentette az amiloid-β szintjét . Újabb vizsgálatok ezzel szemben azt sugallták, hogy a metformin neuroprotektív volt az amiloid-β által kiváltott mitokondriális diszfunkcióval szemben humán neuronális őssejtekben egy AMPK-függő útvonalon keresztül, és hogy a metformin enyhítette az amiloid-β által kiváltott apoptózist a c-Jun N-terminális protein kinázok/mitogén-aktivált protein kináz útvonal elnyomása révén tenyésztett hippokampusz neuronokban . Az AGE-k felelősek lehetnek a demenciáért a rossz glikémiás kontrollal rendelkező cukorbetegeknél . A metformin csökkentheti az AGE-k képződését a glikémiás kontroll javításán keresztül, és emellett kimutatták, hogy a metformin tisztító hatást fejthet ki az AGE-kre . A lipidanyagcsere zavarát és a bélmikrobióta diszbiózisát szintén a cukorbetegség és a demencia közötti lehetséges összefüggések közé sorolták. A metformin visszafordíthatja az inzulinrezisztenciát, javíthatja az inzulinszignálást és korrigálhatja a lipiddiszmetabolizmust . A közelmúltban végzett vizsgálatok azt is sugallták, hogy a metformin megváltoztathatja a bélmikrobióta összetételét az Akkermansia fajok számának növekedésével, ami az inzulinrezisztencia javulásához és a szöveti gyulladás csökkenéséhez vezet . A United Kingdom Prospective Diabetes Study alátámasztotta, hogy a metforminnak kardioprotektív hatása lehet, ami a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő elhízott betegeknél az ateroszklerotikus események csökkenését eredményezi . Jól ismert, hogy az ateroszklerózis fontos szerepet játszik a vaszkuláris demencia kialakulásában. Ezért a metformin az érrendszerre gyakorolt anti-atherogén hatása révén csökkentheti a demencia kockázatát is. Összességében a metformin a demenciára gyakorolt kedvező hatását vagy az érrendszeri védelem vagy az idegsejtek védelmén keresztül fejtheti ki.
Érdekes, hogy a rövid távú metforminhasználat első tertiljába tartozó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a demencia kockázata az illesztett kohorszelemzésben (2. táblázat). Mivel az elhízás az egyik fő kockázati tényező, amely a demencia fokozott kockázatával jár együtt, és a metformin erősen javallott az elhízott cukorbetegek számára , az első tertilekben a megnövekedett kockázat átvihető lehetett azoktól az elhízott betegektől, akiknél először kezdtek metforminkezelést.
A gyógyszerekkel kapcsolatos klinikai kimeneteleket adminisztratív adatbázisok felhasználásával értékelő farmakoepidemiológiai vizsgálatok módszertani korlátoktól szenvedhetnek. Ezek közé tartozik a prevalens felhasználói torzítás, a halhatatlan időbeli torzítás és az indikáció általi zavaró hatás. Alapvetően ezeket a lehetséges korlátozásokat gondosan kezelték a jelen vizsgálatban.
A prevalens felhasználói torzítás problémáját az újonnan diagnosztizált cukorbetegek és a metformin új felhasználóinak bevonásával sikerült elkerülni. A metformin alkalmazását megelőzően más antidiabetikus gyógyszerek használatából eredő lehetséges hatásokat is sikerült elkerülni azzal, hogy csak olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akiket valaha is metforminnal kezeltek első antidiabetikus gyógyszerként (1. ábra). Tekintettel arra, hogy e betegek kizárása újabb szelekciós torzítást eredményezhet, a másodlagos elemzéseket e betegek kizárása nélkül végeztük el. A párosítás nélküli kohorsz teljes kockázati aránya 0,508 (0,471-0,549) volt, a metforminkezelés kumulatív időtartamának megfelelő tertilisére vonatkozó kockázati arányok pedig 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) és 0,261 (0,239-0,285). A párosított kohorsz esetében a teljes kockázati arány 0,661 (0,590-0,742) volt, a megfelelő tertilisekre vonatkozó kockázati arányok pedig 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) és 0,312 (0,254-0,385). Ezért a vizsgálat eredményei robusztusak voltak, és nem befolyásolta volna őket ezeknek a betegeknek a bevonása vagy kizárása.
A kezelési státusz és a követési idő nem megfelelő hozzárendelése halhatatlan idő torzítást okozhat az úgynevezett halhatatlan idő (az a követési időszak, amely alatt a kimenetel nem következhet be) bevonásával a követési időszak számításába . A jelen vizsgálatban nem valószínű, hogy a cukorbetegség kétértelmű diagnózisát azáltal, hogy csak azokat vonták be, akiknek 2 vagy több alkalommal írtak fel antidiabetikumot (1. ábra). A kezelés státuszát is kevésbé valószínű, hogy tévesen sorolták be, mivel az NHI egy egyetemes egészségügyi rendszer Tajvanon, és az NHI bevezetése óta az összes vényre vonatkozó információt a teljes időszakra vonatkozóan megőrizték. Ezért a jelen vizsgálatban alkalmazott megközelítés elkerülte a cukorbetegség téves diagnózisát és a kezelési státusz téves besorolását.
Az <180 napos követési idővel rendelkező betegek kizárása (1. ábra) elkerülte továbbá a követési idő nem megfelelő hozzárendelését a “halhatatlan idő” kezdeti időszakában. A cukorbetegség diagnózisa és az antidiabetikus gyógyszerek használatának kezdete közötti halhatatlan időt valójában nem számolták bele a követési személyévekbe. Lévesque és munkatársai rámutattak a halhatatlan idő egy másik lehetséges forrására, amely a betegek kórházból való elbocsátásakor a gyógyszerek felírása és kiadása közötti várakozási idő alatt kerülhet bevezetésre. Érdemes megjegyezni, hogy a jelen vizsgálatban ez nem fordulna elő, mivel minden beteget a járóbeteg-szakrendelőkből vettek fel. Még ha a betegeket a kórházakból vették is fel, akkor sem fordulna elő ez a halhatatlan idő Tajvanon, mert a betegek elbocsátásakor az összes elbocsátott gyógyszert közvetlenül a kórházakból lehet beszerezni.
Meg kell jegyezni, hogy a halhatatlan idő a kumulatív időtartam növekedésével bevezethető, mert a betegeknek a kumulatív időtartam eléréséig elég sokáig kellett élniük demencia kialakulása nélkül. Lévesque és munkatársai rámutattak, hogy “közvetlen kapcsolat van a halhatatlan idő és a torzítás nagysága között” . Ezért a kockázati arányok nagyságát a második és harmadik tertilisben (2. táblázat) óvatosabban kell értelmezni, és a dózis-válasz hatás nem volt teljesen tisztázható a jelen vizsgálatban.
Az indikáció okozta zavaró tényezőt nagymértékben csökkenteni lehetett a metformin kedvező hatásának kimutatásával mind a nem illesztett eredeti kohorszban, mind a PS-hez illesztett kohorszban (2. táblázat), az IPTW-vel beépített Cox-regresszióval történő modellezéssel (2. táblázat), valamint a lehetséges maradék zavaró tényező hiányának kimutatásával a standardizált különbségek kiszámításával, és egyik kovariánsnak sem volt >10%-os értéke az illesztett kohorszban (1. táblázat).
A korábbi tanulmányokban megfigyelhető a kis mintanagyság, a prevalens felhasználói torzítás, a halhatatlan idő torzítás, az indikáció általi zavaró hatás, a dózis-válasz elemzés hiánya és a nem megfelelő kontrollcsoport. Például a Hsu és munkatársai által végzett vizsgálat a demencia kockázatát a csak szulfonilureát, csak metformint és szulfonilureát plusz metformint szedő cukorbetegek alcsoportjaiban a cukorbetegek olyan csoportjával hasonlította össze, akik soha semmilyen antidiabetikumot nem használtak, esetleg nem megfelelő kontrollcsoportot tartalmazott, akik semmilyen antidiabetikumot nem használtak. Továbbá a prevalens felhasználói torzítást és a halhatatlan időbeli torzítást nem kezelték megfelelően. A Cheng és munkatársai által végzett vizsgálatban nagyon kis számban vettek részt olyan újonnan kezdődő cukorbetegek, akik kizárólag metformint (n=1033), szulfonilureát (n=796) vagy TZD-t (n=28) használtak, és a szulfonilureát vagy TZD-t használókat hasonlították össze a metformint használókkal. A vizsgálat korlátait a kis mintanagyság, a dózis-válasz elemzés hiánya, valamint a halhatatlan időbeli torzítás és az indikáció okozta zavaró tényezők lehetséges kockázata jelenti. Kuan és munkatársai az NHI Iroda által kiadott LHID2000 adatbázis kohorszából azonosított újonnan jelentkező cukorbetegeket vonták be, és a metformint használóként a legalább 90 napig tartó bármilyen használatot (n=4651), nem használóként pedig a metformint soha nem használókat (n=4651) definiálták a 2000-es bázisévben . Az LHID2000 adatbázist 1 millió olyan biztosítottból álló kohorsz alkotta, akik 2000-ben csatlakoztak az NHI-hez, és nem tartalmaz olyanokat, akik 2000 után születtek vagy csatlakoztak az NHI-hez. Ezért a 2010. december 31-ig tartó hosszú követési időszak alatt elkerülhetetlen volt a metformint a kiinduláskor használók és nem használók egyéb antidiabetikus gyógyszerek használatának kontaminációja. Az Imfeld és munkatársai által végzett illesztett eset-kontroll vizsgálatban 7086, 1998 és 2008 között diagnosztizált Alzheimer-kóros esetet és hasonló számú, demencia nélküli kontrollt vizsgáltak, akiket az életkor, a nem, a háziorvosi praxis, a naptári idő és a kórelőzmény évei alapján illesztettek az Egyesült Királyság General Practice Research Database adatbázisában . Az eset-kontroll elrendezés keresztmetszeti jellege miatt csak esélyhányadosokat lehetett becsülni, és ebben a vizsgálatban nem lehetett teljesen kizárni a prevalens felhasználói torzítás, a halhatatlan időbeli torzítás és az indikáció általi zavarás lehetséges kockázatát, mivel ezekkel nem foglalkoztak megfelelően. Ng és munkatársai szingapúri tanulmánya, amely a metformint használók kognitív funkcióinak javulását mutatta ki, valamint az ausztrál klinikai vizsgálat, amely a metformin használatával összefüggő demencia szignifikánsan magasabb kockázatát mutatta ki, nem populáción alapuló tanulmányok voltak. Ráadásul mindkettő nagyon kis mintanagyságot vett fel, és inkább a kognitív funkciókat, mint a demencia kockázatát értékelték. Mindkettő minden bizonnyal szenvedhet a nagy farmakoepidemiológiai vizsgálatokban általában megfigyelhető esetleges torzítás és zavaró tényezők kockázatától.
A korábbi vizsgálatokkal összehasonlítva a jelen tanulmánynak az a kombinált erőssége, hogy metformint használók és demenciában szenvedő betegek nagy mintáját vonta be, kezelte a farmakoepidemiológiai vizsgálatokkal kapcsolatos legtöbb módszertani korlátozást, és nyomon követési tervben vizsgálta a dózis-válasz lehetséges hatását. A vizsgálat további előnye, hogy olyan országos adatbázist használt, amely a lakosság >99%-át fedi le. Ezért az eredmények könnyen általánosíthatók a teljes népességre. Az orvosi nyilvántartások használata jelentősen csökkentette az önbevallással kapcsolatos lehetséges torzításokat. Az eltérő szocioökonómiai státusz miatti kimutatási torzítás kevésbé volt valószínű, mivel a tajvani NHI-ben alacsony a gyógyszerköltség-megosztás, és amelyről bizonyos körülmények között, például alacsony jövedelmű háztartásban élő, veterán vagy krónikus betegség miatt vényfeltöltésben részesülő betegek esetében mindig le lehet mondani.
A vizsgálat korlátai közé tartozhat a biokémiai adatok hiánya és egyes zavaró tényezők, mint az antropometriai tényezők, dohányzás, alkoholfogyasztás, életmód, táplálkozási állapot, táplálkozási minta, családi előzmények és genetikai paraméterek (például az Apo E4 genotípus) mérési adatainak hiánya. Továbbá nem álltak rendelkezésünkre az AGE-k adatai az elemzésekhez.
Összefoglalva, a jelen tanulmány alátámasztja a metformin kedvező hatását a demencia megelőzésére 2-es típusú cukorbetegeknél. Az eredmények indokolttá teszik az ilyen hatás bizonyítására irányuló klinikai vizsgálatok elvégzését. Tekintettel arra, hogy a metformin biztonságos és olcsó, és monoterápiaként alkalmazva nem okozna hipoglikémiát, hasznossága a demencia megelőzésében mind a cukorbetegek, mind a nem cukorbetegek esetében mélyreható vizsgálatot érdemel.