PMC

A cöliákia (CD) egy krónikus autoimmun bélbetegség, melyet a glutén intolerancia okoz. Immunmediált enteropátia jellemzi, amely a legtöbb tápanyag és vitamin emésztési zavarával és felszívódási zavarával jár. A CD klinikai megjelenése a betegek életkorától függően eltérő. A 2-3 évesnél fiatalabb gyermekek a legtöbb esetben klasszikus CD-ben szenvednek, míg az idősebb gyermekek és felnőttek általában atipikus formákkal jelentkeznek . A közelmúltig a CD biztos diagnózisát vékonybélbiopszia alapján állították fel; 2012-ben azonban az Európai Gyermekgasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozástudományi Társaság (ESPGHAN) átdolgozta a gyermekkori CD diagnosztikai irányelveit . Az új ajánlások szerint (I. táblázat) az IgA anti-intestinális transzglutamináz 2 antitest (TGA-IgA) jelenléte a legérzékenyebb szerológiai marker, és e specifikus antitestek kimutatása az összes IgA meghatározásával együtt az első vizsgálatok közé tartozik, ha tüneteket mutató gyermekeknél CD gyanúja merül fel.

Az újszerű ajánlásoknak megfelelően, a CD diagnosztizálása biopszia nélkül is megengedett bizonyos esetekben . Az ilyen diagnosztikai megközelítés olyan betegekre vonatkozik, akiknél klinikai CD tünetek jelentkeznek, és szigorúan megfelelnek az alábbi kritériumoknak: 1) a TGA-IgA értékek erősen emelkedettek (a normális értékek felső határának több mint 10-szerese), 2) az antitest-pozitivitást IgA anti-endomysialis antitestekkel (EMA) igazolják az eredeti vizsgálattól elkülönített vérmintából, 3) a pozitív HLA-DQ2 vagy/és -DQ8 haplotípusokat genetikai vizsgálatokkal igazolják, és 4) a gluténmentes diétára adott választ megfigyelik. Ennek ellenére a duodenális minták szövettani értékelése a módosított Marsh-Oberhuber osztályozás alkalmazásával még mindig előnyben részesül más esetekben, beleértve az IgA-hiányos betegeket, akiknél csak az IgG osztályba tartozó antitestek vannak jelen.

A szövettani kritériumok közé tartozik az intraepiteliális limfociták (IEL) száma 100 enterocitára vetítve a vékonybélben, a cryptahyperplasia és/vagy a villus atrófia jelenléte. A megnövekedett IEL-számot tulajdonképpen a CD-t jelző legfontosabb szövettani jellemzőnek tekintik, mivel a vékonybélnyálkahártya atrófiája a normális bélcimpák hiányával számos entitásban előfordulhat, mint például a mikrovillus inklúziós betegség, autoimmun enteropátia, ételintolerancia (pl. tehéntej, tojás vagy szója) és eozinofil gasztroenteritisz . Korábban a CD-t lapos duodenalis villi jelenlétével diagnosztizálták (3. fokozat a Marsh-Oberhuber-skála szerint). Az új kritériumok feltételezik, hogy a CD felismeréséhez elegendő a megrövidült villi (2. fokozat), és a betegségre olyan tüneteket mutató betegeknél kell gyanakodni, akiknél jelentősen megnövekedett az IEL száma (> 30/100 enterocita) . Az új diagnosztikai kritériumok hangsúlyozzák a TGA-IgA meghatározás fontosságát, az EMA támogató szerepe mellett. Ennek ellenére a jelenlegi ajánlásokat nem mindig vezették be, ami nehézségeket okozhat a diagnosztikai folyamat során.

Egy olyan esetről számolunk be, amikor egy serdülő lánynál a CD diagnózisa kihívást jelentett, és első szerológiai vizsgálatként EMA-vizsgálatot végeztek.

Egy 14 éves lányt 5 hete fennálló krónikus hasmenés miatt vettek fel a regionális kórházba. A felvételkor végzett fizikális vizsgálat a rosszul fejlett bőr alatti szöveteken kívül nem mutatott eltérést – mind a testtömeg, mind a testmagasság a 3. percentilisben volt. A laboratóriumi vizsgálatok leukocitózist és eozinofíliát mutattak, emelkedett IgE-szinttel. A CD kizárására EMA-vizsgálatot végeztek, amely negatív volt. Az ultrahangos képalkotás nem mutatott eltérést. A negatív széklettenyésztés kizárta a gasztrointesztinális fertőzéseket. A fenti laboratóriumi eredményeket szem előtt tartva kolonoszkópiát végeztek gasztroduodenoszkópia nélkül. A szövettani vizsgálat krónikus gyulladást mutatott a vastagbélben polimorf infiltrátumokkal, amelyben az eozinofilek domináltak. A kislányt, akinek a kezdeti elbocsátási diagnózisa colitis ulcerosa (UC) volt, mezalazinban részesítették, és a diagnosztikai munka kiterjesztése céljából a varsói Gyermek Emlékegészségügyi Intézet (CMHI) Gasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozási Rendellenességek Osztályára utalták. Először a CD diagnózisára vonatkozó ESPGHAN-irányelveknek megfelelő teljes szerológiai vizsgálatot végeztek (TGA-IgA, teljes IgA és EMA, amelyek korábban negatívak voltak). A teljes IgA a normális határértékeken belül, megnövekedett TGA-IgA-t (22 U/ml; a normális tartomány legfeljebb 10 U/ml) és enyhén pozitív EMA-t találtak 1:5 titerben, de negatív 1:10 titerben. Mind gasztroduodenoszkópiát, mind kolonoszkópiát végeztek. A szövettani vizsgálat a duodenumra korlátozódó kóros elváltozásokat mutatott ki. Bár a duodenalis villi gyulladás hiányában normálisan alakult ki (1. ábra A), az IEL száma megnövekedett, és 100 enterocitára 30 és 50 limfocita között változott (1. ábra B). Így a szövettani elváltozásokat a módosított Marsh-Oberhuber osztályozás szerint 1. fokozatúnak minősítették. A vastagbélben nem volt eltérés, ezért kizárták az UC diagnózisát, és a mezalazin-kezelést abbahagyták. Elrendelték a szokásos gluténmentes diétát, és 6 hónappal később a lányt újra felvették a CMHI-be, hogy kontroll gasztroduodenoszkópiát végezzenek. Ezúttal a szövettani jellemzők kifejezetten CD-re utaltak, és a Marsh-Oberhuber osztályozás szerint 3. C fokozatúnak minősültek. Akár a duodenum bulbusban, akár a duodenum más részein lapított villiket, jelentősen megnövekedett IEL-számot (50 limfocita/100 enterocita) és mérsékelt polymorf infiltrátumokat figyeltek meg a lamina propria-ban (2. ábra). Az ismételt szerológiai vizsgálatok megnövekedett TGA-IgA-szintet (16 U/ml) és negatív EMA-t mutattak ki 1:5 titerben. Végül CD-t ismertek fel. Gluténmentes diétát és a gasztroenterológiai ambulancián történő ellenőrző látogatást rendeltek el. Jelenleg a kislány jól van, a hasmenés megszűnt, és a tápláltsági állapota javult.

Egy 14 éves serdülő lány esetéről számolunk be, mint a CD diagnosztikai munka nem megfelelő megközelítésének példájáról. Bár az új ESPGHAN-irányelveket két évvel ezelőtt állították össze, a végrehajtásukkal kapcsolatos problémák még mindig fennállnak. Betegünk krónikus hasmenés miatt került a regionális kórházba, ahol a CD kizárása érdekében csak EMA-vizsgálatot végeztek. A negatív szerológiai eredmények és az UC gyanúja miatt csak kolonoszkópiát végeztek. Intézetünkben a teljes szerológiai szűrés pozitív TGA-IgA-t és negatív EMA-t mutatott ki 1:10-es titerben (nem tudjuk, hogy a regionális kórházban milyen EMA-titert alkalmaztak, de a kereskedelemben gyakran elfogadott szérumhígítás 1:10). Számos tanulmány megerősíti, hogy a TGA-Iga nagyobb érzékenységet mutat, mint az EMA. Ezenkívül a TGA-immunpróbák könnyebben elvégezhetők, kevésbé szubjektívek és jobban automatizálhatók, mint az EMA-immunpróbák. Így a TGA-ellenes teszteket nagyobb valószínűséggel kínálják első vonalbeli szűrővizsgálatként a CD értékelésében, nemcsak a gyermekbetegeknél, hanem a felnőtteknél is . Jelenleg az EMA-t csak kiválasztott esetekben szabad használni, amikor a CD diagnózisa vékonybélbiopszia nélkül is felállítható, azaz olyan gyermekek és serdülők esetében, akiknél a tünetek CD-re utalnak, és a TGA-IgA koncentrációja magas, > a felső normális határérték 10-szerese . Ebben a helyzetben az antitest-pozitivitást EMA-val kell ellenőrizni egy, a kezdeti vizsgálattól elkülönített alkalommal levett vérmintából, hogy elkerülhető legyen a vérminták téves címkézése vagy egyéb technikai hibák miatti hamis pozitív szerológiai eredmény. Ezenkívül, ha a CD diagnózisát a duodenális minták szövettani elemzése nélkül kell felállítani, a HLA molekuláris vizsgálatát el kell végezni a HLA-DQ2 és/vagy HLA-DQ8 haplotípusok megerősítése érdekében. Megfigyeléseink azt mutatták, hogy az esetek mintegy 20-30%-ában a CD biopszia nélkül is felismerhető. Sőt, az elmúlt 2 évben egyre több gyermek diagnózisát állították fel ilyen módon Intézetünkben. A leírt lánynál azonban szükség volt a vékonybél biopsziájára. Az első biopsziából nyert nyombélminták csak a duodenumra korlátozódó, fokozott számú IEL-t mutattak. Így a betegnél csak úgynevezett potenciális CD-típust lehetett diagnosztizálni (pozitív specifikus cöliákia antitestek és 1. fokozat a Marsh-Oberhuber skála szerint), de egyelőre nincsenek egyértelmű ajánlások arra vonatkozóan, hogy ilyen esetekben gluténmentes diétát kell-e bevezetni. Mivel betegünket már korábban is kezelték gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel vastagbélgyulladás gyanúja miatt, és hogy ellenőrizzék a szokásos, gluténmentes diéta hatását a nyombél szövettani jellemzőire, a biopsziás endoszkópiát 6 hónappal később megismételték. Ezúttal a szövettani változások végül megerősítették a CD diagnózisát. Hangsúlyozni kell, hogy a CD szövettani jellemzői foltosak, és dinamikusan fejlődnek a bevitt glutén dózisától vagy a gluténnek való kitettség időtartamától függően. Ráadásul egyes betegeknél ezek csak a nyombélgumóban jelennek meg . Ezért a felső endoszkópia során lehetőleg szövetmintákat kell venni a gumóból (legalább egy mintát) és a nyombél második vagy harmadik szakaszából (összesen legalább négy mintát) . Esetünk azt mutatja, hogy a specifikus TGA jelenléte megelőzheti a vékonybél tipikus szövettani elváltozásait, és a nyálkahártya-rendellenességek idővel alakulnak ki normál glutén tartalmú diéta alkalmazása esetén. Ezért a pozitív specifikus TGA-IgA antitestekkel és specifikus szövettani elváltozások hiányával rendelkező betegeknél utóbiopsziát kell végezni. Bár a mi betegünknél nem végeztek HLA-vizsgálatot, az ilyen atipikus betegeknél a molekuláris vizsgálatot nagy negatív prediktív értéke miatt el lehetne végezni (a betegek mintegy 99%-a rendelkezik HLA-DQ2 és/vagy HLA-DQ8 haplotípussal) . Érdekes módon a második kolonoszkópia során vett minták normális szövettani jellemzőket mutattak, míg a regionális kórházban végzett kolonoszkópia során a vastagbélben krónikus gyulladást találtak polimorf és eozinofil infiltrátumokkal. Ezt a jelenséget nehéz megmagyarázni. Nem zárható ki azonban az a hipotézis, hogy a CD kialakulását a gluténtól eltérő antigénekre adott gyulladásos/allergiás reakciók indították el. Bár a glutén a CD fő külső kiváltó oka, fogyasztása nem magyarázza meg teljesen a betegség patogenezisét. A betegség az élet során bármikor kialakulhat, függetlenül az étrendtől – akár tartalmaz gluténfehérjéket, akár nem. Lahdenperä és munkatársai bebizonyították, hogy a gluténmentes diéta, amely javítja a nyálkahártya elváltozásokat, nem korrigálja a CD pro-inflammatorikus mediátorainak fokozott aktiválódását . Ezért úgy gondolják, hogy más környezeti tényezők is szerepet játszanak a CD-ben a kóros folyamatok elindulásában és progressziójában. Végezetül hangsúlyozni kell, hogy a CD-ben szenvedő személy egész családját orvosi felügyelet alatt kell tartani, mivel a betegség kialakulása szempontjából magas kockázati csoportba tartoznak . Előzetes vizsgálataink azt mutatták, hogy a CD-betegek elsőfokú rokonainak mintegy 6%-a diagnosztizálatlan CD-ben szenved . Sajnos a beteg közeli hozzátartozóinak CD-szűrését a lengyel egészségbiztosítás nem fedezi.

A TGA-IgA antitestek a CD szenzitív és specifikus markerei, és az ESPGHAN irányelvek szerint a TGA-IgA-t első szerológiai vizsgálatként kell kimutatni, ha CD gyanúja merül fel a tüneteket mutató, normális IgA-szintű betegeknél.