Discussion
A vizsgálat célja az volt, hogy egy populációs alapú vizsgálat 45 és 75 év közötti egészséges résztvevőinél, akik többsége Alzheimer-kóros betegek elsőfokú leszármazottja volt, leírjuk az agyi MRI-felvételekből származó IF prevalenciáját. A talált IF-eket kizárólag az MRI-jellemzők alapján osztályoztuk, és további vizsgálatokkal nem erősítettük meg. A résztvevők 27,0%-ánál találtak IF-et, ami hasonló az idősebb résztvevőkkel végzett tanulmányokhoz7 , és magasabb, mint a legtöbb korábbi, hasonló populációval végzett tanulmányban jellemzően jelentett prevalencia.8 Mindazonáltal néhány más tanulmány sokkal magasabb előfordulási arányokról számol be9. Ezek az eltérések leginkább az IF meghatározásának kritériumai, a technikai jellemzők (az MRI-szekvenciák típusa és minősége, valamint a felvételek leolvasójának képzettsége)13 ,28-30 és a bevont résztvevők jellemzői (társbetegségek jelenléte, szűrővizsgálatok kiválasztása és etnikai hovatartozás)28 ,29 alapján magyarázhatók. A mi vizsgálatunkhoz képest az ő populációjuk korcsoportja (3-83 év) szélesebb volt, beleértve a nagyon fiatal résztvevőket, akik kevésbé hajlamosak a jelen lévő parenchyma atrófiára vagy érrendszeri patológiára.
Összességében pozitív korrelációt találtunk az IF prevalenciája és a növekvő életkor között, míg nemspecifikus különbségek nem tűntek szignifikánsnak. A résztvevők életkora mellett a korábbi vizsgálatokban használt MRI-k felbontása általában rosszabb volt, ami csökkentette a mikrovérzések vagy kis kavernómák kimutatására való képességüket. Általánosságban elmondható, hogy a legalább egy nagy felbontású szekvenciát használó tanulmányokban nagyobb az IF előfordulása.8 ,9 ,13 ,30-33 A T2-súlyozott GRE megkönnyíti a vérzés, az agyi mikrovérzések és a meszesedések kimutatását.34 A T2-súlyozott szekvencia különösen érzékeny az infratentoriális agyi patológia kimutatásában; eközben a FLAIR a kis érbetegségek azonosítására szolgál.34 Másrészt mi nem használtunk kontraszthangsúlyos MRI-berendezést. A kontrasztanyag hiánya vélhetően észrevétlenül hagy néhány kis elváltozást,6 és alábecsüli az IF prevalenciáját.13
Az IF definíciójában mutatkozó különbségek szintén hozzájárulnak az irodalomban található korábbi tanulmányok között a bejelentett IF prevalenciájának eltéréseihez. A legtöbb tanulmányban8 ,13 ,28-30 az IF osztályozása a korábbi irányelvek alapján történt,28 amelyek a klinikai relevancia függvényében három kategóriából állnak. A mi esetünkben úgy döntöttünk, hogy minden felfedezett strukturális leletet IF-ként kategorizálunk, függetlenül annak klinikai relevanciájától. E tekintetben más tanulmányok nem sorolták IF-ként a WMH-t,13 ,28 ,29 amelyeket életkorral összefüggő elváltozásként jelentettek. Mi azonban az ≥2-es Fazekas-pontszámmal rendelkező WMH-t IF-nek tekintettük, mivel más szerzők ezeket a kisérpatológiához másodlagosnak tekintették.25-27 ,35 A WMH-k fontos klinikai és kockázati tényezőkkel kapcsolatosak, hangsúlyozva, hogy nem szabad figyelmen kívül hagyni őket mint az agy fiziológiás öregedésének elkerülhetetlen “csendes” következményeit.36 A mi vizsgálatunkban a résztvevők 7,8%-a mutatott releváns WMH-t (Fazekas-pontszám ≥2), és prevalenciájuk az életkor előrehaladtával jelentősen nőtt. Ezek az eredmények megerősítik a korábbi eredményeket, ahol a WMH prevalenciájának 10-szeresét találták az 55 évnél idősebb résztvevőknél, különösen azoknál, akiknél a kisérbetegség kockázati tényezői, például magas vérnyomás és cukorbetegség álltak fenn.3 ,11 ,13 Mindazonáltal a WMH prevalenciája a mi vizsgálatunkban alacsonyabb, mint más, egészséges egyének IF-jét értékelő munkákban, valószínűleg azért, mert azokban idősebb résztvevők voltak.7 ,9 ,10 ,37
Az idős, tünetmentes egyéneken végzett képalkotó vizsgálatok során gyakran jelentenek tünetmentes lacunaris infarktusokat.34 Eredményeink összhangban vannak korábbi tanulmányokkal, amelyek arról számoltak be, hogy a lacunusok gyakori IF a 60-as éveikben járó egyének agyában, és gyakoriságuk, valamint méretük az életkor előrehaladtával növekedett.9 ,38 ,39
Az agytérfogat-csökkenés tekintetében vizsgálatunk résztvevőinek 7,0%-ánál az életkor alapján elvártnál nagyobb agytérfogat-csökkenés mutatkozott, és ennek gyakorisága az életkor növekedésével jelentősen nőtt. Egy idősebb résztvevőkkel (73 évesek) végzett vizsgálat a miénknél valamivel nagyobb agytérfogat-vesztés előfordulási gyakoriságát (18%) mutatta ki.7 Ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a mi vizsgálatunkban a normális kogníció meghatározásánál nagyon szigorúak voltak a bevonási kritériumok. Ezért a szubklinikai kognitív károsodásban szenvedő résztvevőket kizárhatták a vizsgálatból, ami az agykérgi atrófiák alacsonyabb prevalenciáját eredményezte. Általában az agytérfogat-csökkenést nem tekintik IF-nek, mivel az időseknél viszonylag normális.3 ,28 ,30 Azonban azokat, akiknél az agytérfogat-csökkenés nagyobb volt, mint az életkor alapján elvárható, IF-nek tekintettük, mivel megnyilvánulásuk szubklinikai patológia jelenlétét tükrözheti. Ismert ugyanis, hogy a globális és regionális agyi atrófia progressziójának mértéke összefügg a jövőbeli kognitív romlással és a demenciává válással.40-42 Váratlanul az Alzheimer-kór családi anamnézisével nem rendelkező egyének életkorukhoz képest nagyobb gyakorisággal mutattak kóros agyi atrófiát. Ezt a különbséget azonban a homloklebenyben bekövetkező atrófiák okozták, ezért nem tulajdonítható a korai AD-kórképnek. Azokban a régiókban, amelyekről ismert, hogy az Alzheimer-kór által érintettek, mint például a temporális és a parietális kérgekben, nem találtak különbséget az atrófia gyakoriságában az Alzheimer-kór családi anamnézisével rendelkező és nem rendelkező résztvevők között.
Az IF nemek szerinti megoszlását tekintve statisztikailag szignifikáns különbségeket találtak a nemek között a férfiaknál gyakrabban előforduló agytérfogatcsökkenés és a nőknél gyakrabban előforduló daganatok gyakoriságában. Ez utóbbin belül – a korábbi munkákhoz hasonlóan3 ,7-9 ,13 ,28 – a meningeóma volt a leggyakoribb daganatos agyi lelet (1,7%). A meningeomák incidenciája a jelentések szerint körülbelül háromszor nagyobb a nőknél, a legnagyobb különbség 30 és 59 éves kor között figyelhető meg.43 A mi vizsgálatunkban a meningeomáknak egy korábban közölt tanulmányhoz képest nagyobb gyakoriságát (0,9%, 13. hivatkozás) a nagyobb térbeli felbontású MRI-k használatának tulajdoníthatjuk. A tünetmentes meningeómák szoros klinikai és radiológiai követést igényelnek a gyorsan megnagyobbodó daganatok kizárása érdekében.43
Mintánkat nagyon pontos szűrési eljárással választottuk ki, hogy a bevont résztvevők klinikailag és kognitív szempontból normálisak legyenek. Mindazonáltal, bár a Chiari-malformációk kizárási kritériumot jelentettek, hat olyan résztvevőt találtunk, akik nem tudtak arról, hogy ilyeneket hordoznak. Vizsgálatunk másik erőssége, amely a magasabb jelentett gyakorisághoz vezethet, hogy az MRI-protokoll minden résztvevő esetében egységes volt, és nagy felbontású MRI-szekvenciákat használtunk. Ezenkívül minden képet ugyanaz a neuroradiológus nézett át, így maximalizálva a leolvasások és jelentések homogenitását. Valójában az olvasó tapasztalata egy másik tényező, amely befolyásolja az IF felismerését.13 ,29-34 ,44-46
Az ALFA-vizsgálat szigorú toborzási kritériumai mögött állhat a vizsgálat fő korlátja, hogy az itt közölt eredmények nem feltétlenül tükrözik az IF prevalenciáját az általános populációban. Önkénteseink nagyobb százaléka volt Alzheimer-kóros betegek elsőfokú leszármazottja, mint ami az általános populációban várható lenne. Ezért a prevalenciára vonatkozó becsléseinket nem epidemiológiai szempontból kell vizsgálni, hanem az AD megelőzési vizsgálatok tervezése szempontjából érdekesek. Egy másik korlátozás a családtörténeti státusz operacionalizálása, mint e vizsgálatok gazdagítási kritériuma. Ideális esetben a családi anamnézist klinikai adatokkal kellene alátámasztani, amelyekhez esetleg nehéz hozzáférni. A mi kohorszunkban a pozitív családi anamnézissel rendelkező esetek 53%-át alátámasztották megerősített orvosi feljegyzések. Ezen túlmenően a pozitív családi kórtörténeti státusz meghatározásához az indexes esetben az Alzheimer-kór kialakulásának életkorára vonatkozó határérték megállapítása bizonyos önkényességgel történik, és a különböző küszöbértékek megválasztása hatással lehet a megfigyelt gyakorisági becslésekre. Az ALFA-kohorszban ezt a küszöbértéket <75 évben határoztuk meg, a korábbi szakirodalom alapján, amely alátámasztja, hogy az indexes esetben az AD kialakulásának életkorát korlátozni kell, mivel a nagyon idős korban jelentkező demencia kevésbé valószínű, hogy erős genetikai komponenssel rendelkezik.47 ,48 Ezt a 75 éves határértéket használtuk mi és más tanulmányok, amelyek több fogékonysági lokuszt kombináltak egy globális genetikai kockázati pontszámban, hogy javítsák az AD elszenvedésének kockázatával rendelkező egyének előrejelzését.49
Az IF-nek a képalkotó vizsgálatokban részt vevő résztvevőkkel való közlésével kapcsolatban még mindig nyitott vita folyik, mivel még mindig nincs olyan bizonyíték, amelyre a gyakorlatot alapozni lehetne a kutatásban résztvevőknek a leletekről való tájékoztatásának ártalmak és előnyök közötti egyensúlyáról.5 A meglévő szakirodalom értékelte a résztvevők tájékoztatásra vonatkozó akaratát orvosi és nem orvosi környezetben. E tekintetben a 2005-ben az Egyesült Államokban végzett felmérés résztvevői közül 105 válaszadó 90%-a mondta azt, hogy szeretné, ha tájékoztatnák az IF-ről, és 60%-uk azt preferálta, hogy ezt a kutatócsoporthoz tartozó orvos tegye meg.50 Mindenesetre további kutatásokra van szükség az IF klinikai és etikai következményeinek és nyilvánosságra hozatalának jobb megértése érdekében, hogy bizonyítékokon alapuló irányelveket lehessen kidolgozni a kezelésükre vonatkozóan. A mi vizsgálatunkban az önkénteseket tájékoztattuk a nem klinikailag releváns eredmények nyilvánosságra hozatalára vonatkozó politikánkról, és a vizsgálat tájékozott beleegyezési formanyomtatványának aláírásával ebbe beleegyeztek. Minden résztvevő megkapta az MRI-ről készült radiológiai jelentést (nem csak azok, akiknél találtak valamilyen leletet (klinikailag releváns vagy nem releváns), hanem azok is, akiknél egyáltalán nem találtak leletet). Egy képzett orvos elmagyarázta a résztvevőknek a leleteket, hogy egyértelmű tájékoztatást adjon azok klinikai relevanciájáról vagy annak hiányáról. A klinikailag releváns leleteket szakorvosi nyomon követésre utalták. A klinikailag nem releváns leleteket is jelentették, és az önkénteseket egy segélyvonal segítette, ha további kérdéseik merültek fel, vagy további felvilágosításra volt szükségük. Bár nem mértük a nem klinikailag releváns leletek közlésének pszichológiai hatását, érdemes megemlíteni, hogy a 65 esemény közül egyikük sem vette igénybe ezt a segélyvonalat. Általánosságban nem észleltünk olyan esetet, amikor a nyilvánosságra hozatal bármilyen kellemetlenséget okozott volna: a résztvevők tudomásul vették az információt, és pozitívan értékelték a visszajelzést. Mindazonáltal érdekes lenne megvizsgálni, hogy milyen pszichológiai hatása van ezen eredmények ismeretének a résztvevők életminőségére.
Összefoglalva, itt leírtuk, hogy az egészséges középkorú résztvevők agyi MRI-felvételein viszonylag magas az IF előfordulása (27,0%) még a finom kognitív elváltozásokkal rendelkező egyének kizárása után is. Összességében pozitív korrelációt találtunk az IF prevalenciája és az életkor növekedése között, és a specifikus IF-kategóriákon belül a releváns WMH, lacunes és agytérfogat-vesztés prevalenciája szignifikánsan nőtt az életkorral. A nemek között nem találtak szignifikáns különbségeket az IF általános előfordulási gyakoriságában. Az agytérfogat-csökkenés azonban gyakoribb volt a férfiaknál, a daganatok pedig gyakrabban fordultak elő nőknél.
A vizsgálat fő korlátja az ALFA-projekt sajátos toborzási kritériumai, ami ellene szól adataink általánosításának az általános populációra. Ezen túlmenően az indexes esetben az AD kialakulásának életkorára vonatkozó határérték meghatározásának nehézsége hatással lehet arra, hogy az IF gyakoribb-e az AD-betegek elsőfokú rokonaiban. Mindazonáltal érdemes megemlíteni, hogy résztvevőink többsége AD-betegek elsőfokú leszármazottja, ezért az itt bemutatott eredmények különös jelentőséggel bírnak az AD megelőzésével kapcsolatos újszerű képalkotó vizsgálatok szempontjából a kognitívan egészséges középkorú résztvevők körében.