Les vecteurs viraux ont des populations de cellules hôtes naturelles qu’ils infectent le plus efficacement. Les rétrovirus ont des gammes limitées de cellules hôtes naturelles, et bien que l’adénovirus et le virus adéno-associé soient capables d’infecter efficacement une gamme relativement plus large de cellules, certains types de cellules sont également réfractaires à l’infection par ces virus. L’attachement et l’entrée dans une cellule sensible sont médiés par l’enveloppe protéique à la surface d’un virus.
Les rétrovirus et les virus adéno-associés ont une seule protéine qui recouvre leur membrane, tandis que les adénovirus sont recouverts à la fois d’une protéine d’enveloppe et de fibres qui s’éloignent de la surface du virus. Les protéines d’enveloppe de chacun de ces virus se lient à des molécules de surface cellulaire telles que le sulfate d’héparine, ce qui les localise à la surface de l’hôte potentiel, ainsi qu’au récepteur protéique spécifique qui soit induit des modifications structurelles de la protéine virale favorisant l’entrée, soit localise le virus dans les endosomes où l’acidification de la lumière (anatomie) induit ce repli de l’enveloppe virale. Dans les deux cas, l’entrée dans les cellules hôtes potentielles nécessite une interaction favorable entre une protéine à la surface du virus et une protéine à la surface de la cellule.
Pour les besoins de la thérapie génique, on peut vouloir soit limiter, soit élargir la gamme des cellules susceptibles d’être transduites par un vecteur de thérapie génique. A cette fin, de nombreux vecteurs ont été développés dans lesquels les protéines d’enveloppe virale endogènes ont été remplacées soit par des protéines d’enveloppe provenant d’autres virus, soit par des protéines chimériques. Ces chimères sont constituées des parties de la protéine virale nécessaires à l’incorporation dans le virion ainsi que de séquences destinées à interagir avec des protéines spécifiques de la cellule hôte. Les virus dans lesquels les protéines d’enveloppe ont été remplacées comme décrit sont appelés virus pseudotypés.
Par exemple, le vecteur rétroviral le plus populaire pour l’utilisation dans les essais de thérapie génique a été le lentivirus Simian immunodeficiency virus revêtu des protéines d’enveloppe, la protéine G, du virus de la stomatite vésiculaire. Ce vecteur est appelé lentivirus G-pseudotypique du VSV et infecte un ensemble de cellules presque universel. Ce tropisme est caractéristique de la protéine G du VSV avec laquelle ce vecteur est enrobé.
De nombreuses tentatives ont été faites pour limiter le tropisme des vecteurs viraux à une ou quelques populations de cellules hôtes. Cette avancée permettrait l’administration systémique d’une quantité relativement faible de vecteur. Le potentiel de modification cellulaire hors cible serait limité, ainsi que les nombreuses préoccupations de la communauté médicale. La plupart des tentatives pour limiter le tropisme ont utilisé des protéines d’enveloppe chimériques portant des fragments d’anticorps. Ces vecteurs sont très prometteurs pour le développement de thérapies géniques « magiques ».