Virale Vektoren haben natürliche Wirtszellpopulationen, die sie am effizientesten infizieren. Retroviren haben ein begrenztes natürliches Wirtszellspektrum, und obwohl Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren in der Lage sind, ein relativ breites Spektrum von Zellen effizient zu infizieren, sind einige Zelltypen auch für eine Infektion durch diese Viren refraktär. Die Anheftung an und der Eintritt in eine empfängliche Zelle wird durch die Proteinhülle auf der Oberfläche eines Virus vermittelt.
Retroviren und Adeno-assoziierte Viren haben ein einziges Protein, das ihre Membran umhüllt, während Adenoviren sowohl mit einem Hüllprotein als auch mit Fasern umhüllt sind, die von der Oberfläche des Virus wegführen. Die Hüllproteine jedes dieser Viren binden an Zelloberflächenmoleküle wie Heparinsulfat, wodurch sie auf der Oberfläche des potenziellen Wirts lokalisiert werden, sowie an den spezifischen Proteinrezeptor, der entweder den Eintritt fördernde strukturelle Veränderungen des viralen Proteins induziert oder das Virus in Endosomen lokalisiert, wo die Ansäuerung des Lumens (Anatomie) diese Rückfaltung der viralen Hülle induziert. In beiden Fällen erfordert der Eintritt in potentielle Wirtszellen eine günstige Wechselwirkung zwischen einem Protein auf der Oberfläche des Virus und einem Protein auf der Oberfläche der Zelle.
Für die Zwecke der Gentherapie möchte man entweder den Bereich der Zellen, die für die Transduktion durch einen Gentherapievektor empfänglich sind, einschränken oder erweitern. Zu diesem Zweck sind viele Vektoren entwickelt worden, bei denen die endogenen viralen Hüllproteine entweder durch Hüllproteine anderer Viren oder durch chimäre Proteine ersetzt wurden. Solche Chimären bestehen aus den Teilen des viralen Proteins, die für den Einbau in das Virion erforderlich sind, sowie aus Sequenzen, die mit spezifischen Proteinen der Wirtszelle wechselwirken sollen. Viren, bei denen die Hüllproteine wie beschrieben ersetzt wurden, werden als pseudotypisierte Viren bezeichnet.
Der beliebteste retrovirale Vektor für Gentherapieversuche ist zum Beispiel das Lentivirus Simian Immunodeficiency Virus, das mit den Hüllproteinen, dem G-Protein, des Vesicular Stomatitus Virus beschichtet ist. Dieser Vektor wird als VSV G-pseudotypisiertes Lentivirus bezeichnet und infiziert eine nahezu universelle Gruppe von Zellen. Dieser Tropismus ist charakteristisch für das VSV G-Protein, mit dem dieser Vektor beschichtet ist.
Viele Versuche wurden unternommen, um den Tropismus von viralen Vektoren auf eine oder wenige Wirtszellpopulationen zu beschränken. Dieser Fortschritt würde die systemische Verabreichung einer relativ kleinen Menge des Vektors ermöglichen. Das Potenzial für die Veränderung von Zellen außerhalb des Ziels wäre begrenzt, ebenso wie viele Bedenken der medizinischen Fachwelt. Die meisten Versuche, den Tropismus zu begrenzen, haben chimäre Hüllproteine verwendet, die Antikörperfragmente tragen. Diese Vektoren sind sehr vielversprechend für die Entwicklung von Gentherapien als „Wunderwaffe“.