US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT : Environ 43% des femmes âgées de 18 à 59 ans aux États-Unis souffrent de dysfonctionnement sexuel. Le trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH) se caractérise par l’absence de fantasmes sexuels et de désir d’activité sexuelle. La dysfonction sexuelle masculine a fait l’objet de nombreuses recherches, mais il existe moins de données sur le traitement de la baisse du désir sexuel chez les femmes, notamment en ce qui concerne l’utilisation de l’androgénothérapie. Il n’existe aucun traitement à base de testostérone approuvé par la FDA pour les femmes, malgré le fait que 4 millions d’ordonnances ont été rédigées en dehors des indications pour la baisse du désir sexuel. Cela souligne la nécessité de mener davantage de recherches sur la sécurité, l’efficacité, les effets secondaires et les problèmes de transfert.
En 2011, le comité consultatif de la FDA sur les produits pharmaceutiques reproductifs et urologiques a déclaré que le trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH) est une condition médicale importante pour les femmes. Le trouble du désir sexuel hypoactif, qui est considéré comme une forme de dysfonctionnement sexuel, se caractérise par l’absence de fantasmes sexuels et de désir d’activité sexuelle, selon le jugement d’un clinicien. En 1999, il a été signalé que la proportion de femmes américaines âgées de 18 à 59 ans souffrant de dysfonctionnement sexuel était de 43 %.1 La baisse du désir sexuel chez les femmes ne peut être diagnostiquée en évaluant le taux d’hormones sexuelles en circulation, comme la testostérone ; certaines femmes ayant un faible taux de testostérone n’éprouvent pas de problèmes de désir, et la plupart des femmes souffrant de baisse du désir sexuel ont un taux de testostérone normal. La dysfonction sexuelle masculine a fait l’objet de recherches approfondies, mais il existe moins de données sur le traitement de la baisse du désir sexuel chez la femme, notamment en ce qui concerne l’utilisation de l’androgénothérapie. La complexité des facteurs impliqués dans la baisse du désir sexuel et le manque de sensibilisation au fait que la baisse du désir associée à la détresse est une condition médicale ont ralenti le développement de médicaments spécifiquement conçus pour les femmes.
La testostérone est considérée comme la principale hormone sous-jacente au désir sexuel chez les hommes et les femmes. Chez les femmes en bonne santé, les niveaux de testostérone libre ont été liés au désir sexuel et la thérapie antiandrogène a été liée à la perte du désir sexuel.2 Les combinaisons d’œstrogènes estérifiés oraux et de méthyltestostérone, y compris Estratest et Estratest HS (demi-fort), sont commercialisées aux États-Unis depuis 1964. Ces produits sont destinés au traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause chez les patientes dont les symptômes n’ont pas été soulagés par les oestrogènes seuls. Il n’y a pas de pilules, de patchs ou de gels de testostérone actuellement approuvés par la FDA pour traiter la dysfonction sexuelle chez les femmes.
Les gels de testostérone transdermiques ont été introduits aux États-Unis en 2000. Deux gels sont approuvés aux États-Unis pour les hommes : AndroGel et Testim (1%). Ces produits à application topique constituent un mode favorable et populaire de thérapie de remplacement de la testostérone. La dose initiale habituelle des gels de testostérone chez les hommes est de 50 à 60 mg par jour. Les données d’enquête sur la prescription de testostérone par les médecins américains en 2009 ont révélé qu’environ 4 millions d’ordonnances pour des médicaments oraux œstrogènes/androgènes, de la testostérone composée ou de la testostérone de marque approuvée pour une utilisation chez les hommes ont été rédigées hors indication pour les femmes3. Comme les dosages disponibles dans le commerce sont trop forts pour les femmes, les patientes sont généralement traitées avec de la testostérone composée à une dose de 0,5 à 2 mg par jour.
Pour les femmes ménopausées atteintes de baisse secondaire de la pression artérielle, l’administration d’androgènes, de timbres de testostérone ou d’une combinaison d’œstrogènes et de méthyltestostérone s’est avérée modérément bénéfique.4 Les fabricants ont essayé d’obtenir l’approbation de la FDA pour deux produits à base de testostérone pour la baisse secondaire de la pression artérielle, mais les deux ont été refusés. Le premier produit, Intrinsa – un timbre de testostérone de 300 mcg/24 heures mis au point par Procter & Gamble – n’a pas été approuvé à la suite des essais de phase III en raison de problèmes d’innocuité à long terme.5 Toutefois, le produit a été homologué par l’Agence européenne des médicaments pour le traitement de la baisse du désir sexuel chez les femmes ayant subi une ovariectomie et une hystérectomie bilatérales (c.-à-d. une ménopause induite chirurgicalement) qui reçoivent une œstrogénothérapie concomitante. Le deuxième produit, LibiGel, était un gel hydroalcoolique à 1 % de testostérone appliqué en quantités de la taille d’un pois sur une petite surface de peau dans la partie supérieure du bras. Administré une fois par jour, LibiGel augmentait les niveaux de testostérone libre sérique chez les femmes ménopausées pour atteindre la gamme de testostérone des femmes plus jeunes, préménopausées.6 La FDA a mis fin aux essais de BioSante Pharmaceuticals sur LibiGel sur la base d’une analyse initiale des données de l’essai montrant des différences non significatives entre les bras de traitement et de placebo pour les critères d’évaluation secondaires7.
Production et métabolisme de la testostérone chez les femmes
La testostérone est importante pour les femmes car elle est un précurseur majeur de la production d’estradiol. Chez les femmes préménopausées, les niveaux de testostérone circulants sont environ 10 fois plus élevés que les niveaux d’œstradiol.2 La fourchette normale de testostérone chez les femmes est de 15 à 70 ng/dL, et au moment où les femmes atteignent la quarantaine, leurs niveaux de testostérone sanguins sont environ la moitié moins élevés que dans la vingtaine2.
Environ un tiers de la testostérone circulante provient directement des ovaires ; les deux tiers restants proviennent de la conversion périphérique de précurseurs provenant des ovaires et de la glande surrénale. Étant donné que les ovaires représentent environ 50 % de la testostérone circulante, l’ovariectomie bilatérale réduit de manière significative les taux de testostérone.8,9 En revanche, la ménopause spontanée n’est pas associée à un changement significatif des taux de testostérone circulants. L’ovaire post-ménopausé semble produire de la testostérone tout au long de la vie, bien que toutes les études ne soient pas d’accord.8,9
Un certain nombre de facteurs peuvent entraîner une réduction des taux de testostérone chez les femmes. Voir le TABLEAU 1 pour un résumé.10
Avantages et inconvénients de l’utilisation de la testostérone chez les femmes
Plusieurs essais randomisés et contrôlés sur le traitement à la testostérone exogène chez les femmes ménopausées ont suggéré des améliorations du désir sexuel, de la réactivité sexuelle et de la fréquence de l’activité sexuelle11-14. A l’exception d’un bras particulier de testostérone seule dans une étude qui ne comprenait pas de données sur les effets indésirables, ces essais ont combiné la testostérone avec soit une thérapie à l’œstrogène, soit, pour les femmes ayant un utérus intact, une thérapie œstroprogestative.11-15 Cependant, malgré les résultats d’efficacité à court terme pour la thérapie à la testostérone chez les femmes, les examens de la sécurité dans les études à long terme font défaut.
Les effets bénéfiques possibles de la thérapie à la testostérone, tels que la réduction du risque de fracture et l’amélioration de la fonction cognitive, nécessitent des recherches supplémentaires. Il est difficile de savoir quelle voie d’administration est la plus avantageuse ; cependant, l’application transdermique présente plusieurs avantages par rapport aux autres formes d’administration. Lorsque la testostérone est prise par voie orale, il y a un important métabolisme de premier passage dans le foie qui serait évité par l’application topique. Les injections IM sont invasives, mais les gels topiques sont indolores et faciles à appliquer. Il y a des pics et des creux associés aux injections, alors que la méthode topique reste constante. Avec les patchs, l’exposition au médicament est limitée, mais cette modalité est souvent associée à des réactions au site d’application, et le patch est visible sur la peau.16
Les limites du traitement à la testostérone chez les femmes comprennent la variété des effets secondaires, les contre-indications et les préoccupations concernant l’utilisation à long terme. Ces facteurs ont retardé le développement d’une option de traitement efficace et sûre pour la baisse de tension et d’autres troubles féminins, notamment l’insuffisance ovarienne primaire (IOP). L’IOP est un trouble accompagné d’infertilité, de dépression, d’un risque accru d’ostéoporose et de maladies cardiovasculaires. Par rapport aux femmes dont la fonction ovarienne est normale, celles atteintes d’IOP présentent une production ovarienne réduite d’œstradiol et de progestérone et une diminution des taux circulants d’androgènes.17 La production de testostérone étant insuffisante dans ce trouble, le traitement par la testostérone serait une méthode judicieuse pour rétablir les taux circulants de testostérone dans une fourchette normale.
Bien que des études aient montré les avantages de l’utilisation de la testostérone, il existe des contre-indications à son utilisation chez les femmes. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent éviter le traitement par testostérone, car son utilisation pendant la grossesse introduit le risque de développement de traits masculins chez un fœtus féminin. La thérapie à la testostérone doit également être évitée chez les femmes qui ont ou ont eu un cancer du sein ou de l’utérus, qui ont un taux de cholestérol élevé ou une maladie cardiaque, ou qui ont une maladie du foie.2
Une étude utilisant des préparations combinées d’œstrogène et de testostérone pour le traitement a montré des effets secondaires peu fréquents d’alopécie, d’acné et d’hirsutisme, bien que ces effets secondaires dépendent de la dose et de la durée.15 De faibles taux d’incidence de voix grave, de peau grasse, d’acné et de perte de cheveux de type masculin ont été trouvés dans quelques études contrôlées. Une virilisation peut se produire avec des doses de testostérone supérieures à la normale, mais elle est rare et réversible.18 Il n’a pas été démontré que les femmes utilisant la plus faible dose efficace de testostérone subissent des effets secondaires ou des événements indésirables. L’augmentation des doses entraîne inévitablement les effets indésirables susmentionnés, ainsi qu’une augmentation de la pilosité.11-15
Testostérone Transfert
Le transfert est le déplacement direct ou indirect de la testostérone de la peau du patient vers quelqu’un ou quelque chose d’autre. Les questions de transfert ont été largement étudiées chez les hommes, ce qui a conduit la FDA à émettre un avertissement boîte noire pour les produits à base de testostérone concernant la menace de virilisation des formes de dosage topiques.19,20 En revanche, le transfert n’a pas fait l’objet d’une étude approfondie chez les femmes. Le transfert vers les partenaires, les membres de la famille, les amis, les enfants ou les animaux pourrait être un problème. Il existe des cas documentés de transfert chez les hommes, mais il n’y a pas d’études documentant le transfert de femmes sous traitement à la testostérone.
Pour prévenir le transfert, il est préférable d’éviter tout contact jusqu’à ce que le médicament soit complètement absorbé ou nettoyé. Le temps nécessaire à l’absorption varie selon les produits ; cependant, chaque produit est accompagné d’un guide du médicament qu’il convient de lire entièrement avant utilisation. Si le contact peau à peau avec une autre personne ou un animal ne peut être évité, le fait de couvrir le site d’application avec des vêtements diminue le risque de transfert. En cas de contact accidentel, lavez immédiatement les zones concernées à l’eau et au savon. Il est important de noter que le contact peau à peau n’est pas la seule méthode de transfert. Il faut être prudent en ce qui concerne les objets inanimés partagés, ainsi que les résidus sur les meubles, les draps et les vêtements. Les principales méthodes de prévention consistent à se laver les mains immédiatement après l’application, à appliquer le médicament uniquement sur les zones indiquées, à couvrir la zone avec des vêtements une fois qu’elle est sèche, à nettoyer la zone avant de dormir sur la literie et à laver tous les tissus qui ont été en contact avec le site d’application.21
Il est important pour les pharmaciens d’instruire les patients sur le stockage sûr de tous leurs médicaments et de les éduquer sur les signes et symptômes du transfert. L’hypertrophie des organes génitaux, le développement précoce des poils pubiens, l’augmentation des érections ou de la libido et le comportement agressif sont des signes et des symptômes de la puberté précoce et de l’exposition accidentelle. Les femmes développeront des changements dans la pilosité corporelle ou une augmentation notable de l’acné, qui sont également des signes et des symptômes d’exposition. Dans de tels cas, le produit à base de testostérone doit être interrompu et le fournisseur de soins de santé primaires doit être contacté.21
Conclusion
Depuis l’émergence des produits à base de testostérone dans les années 1990 et des gels transdermiques en 2000, il y a eu plusieurs produits approuvés sur le marché pour la thérapie de remplacement de la testostérone chez les hommes, mais il n’y a actuellement aucun produit approuvé par la FDA pour les femmes. Bien que l’insuffisance androgénique soit un symptôme clinique de multiples états pathologiques chez l’homme, l’androgène est considéré comme l’hormone primaire qui sous-tend le désir sexuel chez l’homme et la femme. La testostérone, ainsi que l’œstrogène et la progestérone, jouent un rôle essentiel dans le développement d’une libido accrue chez les femmes.
La diminution de la libido est une plainte courante chez les femmes et constitue la principale cause de plusieurs troubles de la fonction sexuelle, comme la baisse du désir sexuel. Si l’on ajoute à cela la rareté des traitements approuvés et le manque de connaissances et de recherche clinique sur les états pathologiques eux-mêmes, on constate une grande lacune dans la prise en charge des patientes. Malgré les avantages apparents de la testostérone, elle est contre-indiquée dans certaines populations féminines. En outre, les doses non confirmées entraînent de nombreux effets indésirables potentiels, et les problèmes de transfert posent toujours problème. Des mesures peuvent être prises pour prévenir le transfert, comme chez les hommes, et il est crucial que les femmes recevant une thérapie à la testostérone reçoivent les conseils appropriés et nécessaires.
La thérapie à l’androgène chez les femmes est un sujet important et a été reconnue comme telle par plusieurs groupes au cours des dernières années.22 Même en l’absence d’approbation de la FDA, il est évident que la thérapie à la testostérone a une certaine utilité dans certaines populations féminines ; cependant, des recherches cliniques approfondies sur tous les aspects du sujet sont nécessaires afin de formuler des lignes directrices sur les indications, les dosages et la sécurité appropriés. Il est recommandé à la communauté médicale d’approfondir non seulement la thérapie androgénique, mais aussi les conditions qui la nécessitent. Des informations supplémentaires sur les valeurs de laboratoire normales et les évaluations de la sécurité et de l’efficacité de la thérapie à la testostérone dans toutes les populations de femmes amélioreront grandement notre base de connaissances.
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