Triiodothyronin

Beskrivelse

Den kemiske struktur for triiodothyronin er C15 H12 I3 NO4. Skjoldbruskkirtlen er det eneste væv, der kan oxidere jodid til en højere valenstilstand, som er afgørende for jodidorganisering og biosyntese af skjoldbruskkirtelhormon. Dette formidles af et enzym kaldet peroxidase (thyroperoxidase) og sker på den luminale overflade af de follikulære celler i skjoldbruskkirtlen.

Thyroperoxidase, et tetramerisk protein med en molekylvægt på 60 kDa, kræver hydrogenperoxid (H2 O2) som oxidationsmiddel. H2 O2 produceres af et nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH)-afhængigt enzym, der ligner cytokrom-c reduktase. Antithyreoidea-midler såsom thioureagruppen hæmmer jodidoxidationen og dermed den efterfølgende inkorporering af det til monoiodotyrosin (MIT) og diiodotyrosin (DIT). Når joderingen først er sket, forlader jodet ikke let skjoldbruskkirtlen. Frit tyrosin kan jodineres, men inkorporeres ikke i proteiner, da tRNA ikke genkender jodineret tyrosin.

Koblingen af to DIT-molekyler til dannelse af T4 eller af et DIT og et MIT til dannelse af T3 sker inden for thyroglobulinmolekylet. Der er ikke fundet et separat koblingsenzym, og da der er tale om en oxidativ proces, menes den at blive formidlet af den samme thyroperoxidase ved stimulering af dannelse af frie radikaler fra iodotyrosin. De således dannede skjoldbruskkirtelhormoner lagres i thyroglobulinet, indtil det nedbrydes, og hormonerne frigives i kredsløbet.

Et enzym kaldet deiodinase fjerner jodid fra de inaktive monoiodothyronin- og diiodothyroninmolekyler i skjoldbruskkirtlen, hvorved det meste af det jodid, der anvendes i biosyntesen af T4 og T3, genetableres. Fra de skjoldbruskkirtelhormoner, der frigives i blodbanen, fjerner en perifer deiodinase i målvæv som f.eks. hypofysen, nyrerne og leveren selektivt jodid fra 5′-positionen af T4 for at fremstille T3, som er et meget mere aktivt molekyle.

I slutorganet er T3 til stede i følgende to former:

• Type 1, som findes i leveren og står for 80 % af deioderingen af T4

• Type 2, som findes i hypofysen

Det vil sige, ligesom thyroglobulin kan T4 også betragtes som et prohormon, med den forskel, at T4 har en vis iboende aktivitet, mens T3 faktisk anvendes af slutorganet, og næsten al metabolisk aktivitet afhænger af virkningen af T3.

T3’s virkning på målvæv er ca. 4 gange større end T4’s. T3 udgør kun 20 % af de samlede skjoldbruskkirtelhormoner, der produceres af skjoldbruskkirtlen, mens T4 udgør 80 %. Koncentrationen af T3 i det menneskelige blodplasma er imidlertid ca. 1/40 af T4’s. Dette observeres faktisk på grund af den korte halveringstid for T3, som kun er 2,5 dage, mens halveringstiden for T4 er ca. 6,5 dage.

Thyreoideahormonerne T3 (og T4) transporteres i kredsløbet bundet hovedsageligt til proteinbæreren thyroidea-binding protein thyroxine-binding globulin (TBG). Andre bindende proteiner, såsom thyroxinbindende præalbuminer og albuminer, er også til stede. Mere end 99 % af T3 i kredsløbet er bundet til TBG og flere andre mindre vigtige proteiner, mens det resterende T3 findes som frit hormon. Med andre ord er mængden af frit trijodthyronin ca. 1/1000 af den samlede mængde trijodthyronin. Det er en måling af den del af det cirkulerende T3, der findes i fri tilstand i blodet, ubundet til protein. Det er vigtigt ved vurdering af effektiviteten af thyroideaerstatningsterapi, ved udelukkelse af T3-thyrotoksicose og ved påvisning af proteinbindende abnormiteter.

I de perifere væv binder hormonerne sig til thyroidea-receptorer i næsten alle større organsystemer i kroppen, der er involveret i metabolisme (f.eks. hjerte, hjerne, lever, muskler, hud). Da T3 (og T4) er lipofilt, passerer det gennem målcellers fosfolipidbilayers.

På celleniveau øger T3 den basale stofskiftehastighed ved produktion af Na+/K+ -ATPase og øger således kroppens ilt- og energiforbrug. T3 stimulerer produktionen af RNA-polymerase I og II og øger derfor hastigheden af proteinsyntesen samt dens nedbrydning. Når T3-niveauet øges, er proteinnedbrydningshastigheden således større end synteseraten, og der tabes vægt. Det øger hastigheden for nedbrydning af glykogen og glukosesyntese, hvilket resulterer i glukoneogenese. Det stimulerer også nedbrydningen af kolesterol og øger antallet af low-density lipoprotein (LDL)-receptorer, hvorved lipolysehastigheden øges.

I målorganerne (f.eks. hjertet) øger T3 hjertefrekvensen og sammentrækningskraften og øger således hjertekapaciteten ved at øge β-adrenerge receptorniveauer i myokardiet. Dette resulterer i øget systolisk blodtryk og nedsat diastolisk blodtryk. T3 er afgørende for udviklingen af lungerne og nervesystemet hos fosteret og den nyfødte og for dets vækst gennem spæd- og barndommen. Det er også vigtigt for udviklingen af bevægeapparatet.

Når niveauerne af skjoldbruskkirtelhormoner er forstyrrede, er symptomerne og tegnene på hyperthyroidisme eller hypothyroidisme tydelige og kan afspejles i blodniveauerne af disse hormoner, mest specifikt TSH, der produceres og udskilles af hypofysen. Faktisk måles TSH-niveauerne generelt som den første test til bestemmelse af skjoldbruskkirtlens status, hvad enten den er normal (euthyroid), hyperfunktionel (hyperthyroid) eller hypofunktionel (hypothyroid), fordi produktionen og frigivelsen af skjoldbruskkirtelhormoner fra skjoldbruskkirtlen afhænger af hypofyse-hypothalamus-aksen, som fungerer efter princippet om negativ feedback.

Det betyder, at når der er normale mængder af skjoldbruskkirtelhormoner i blodet, er TSH-frigivelsen undertrykt; den er forhøjet, når hormonniveauet er lavt, og nedsat, når hormonniveauet er højt. TSH-frigivelsen styres yderligere af thyrotropin-frigivende hormon (TRH), der udskilles af hypothalamus, igen ved negativ feedback.

Primær thyroideadysfunktion (dvs. hyperthyroidisme eller hypothyroidisme) skyldes sygdom i selve skjoldbruskkirtlen, forårsaget af enten mangel på eller fravær af forarbejdningsenzymer eller en autoimmun proces, der angriber disse enzymer eller kirtlens cellearkitektur. Den skyldes også mangel på indtagelse af skjoldbruskkirtelhormoner (f.eks. endemisk struma) eller nedsat optagelse og forarbejdning af jod på grund af lægemidler.

Sekundær hyperthyroidisme eller hypothyroidisme skyldes sygdom og/eller dysfunktion i hypofysen eller hypothalamus, hvilket fører til unormal stimulering af skjoldbruskkirtlen. Struma eller thyromegali (dvs. forstørrelse af skjoldbruskkirtlen) kan forekomme eller ikke forekomme ved hyperthyroidisme eller hypothyroidisme. Skjoldbruskkirtlen bliver ikke mindre end normalt.

Generelt ser man thyromegali, eller kirtelforstørrelse, ved Hashimoto-thyreoiditis på grund af TSH-stimulering forårsaget af hypothyroidisme. Ved såkaldt Ord-Hashimoto-thyreoiditis er der dog beskrevet atrofi af kirtlen ved såkaldt Ord-Hashimoto-thyreoiditis. I en variant af Graves sygdom, der er kendt som primær myxødem eller atrofisk thyroiditis, som kan skyldes TSH-receptorblokerende antistoffer, kan kirtlen desuden skrumpe eller atrofiere; dette kan gøre den uhåndgribelig ved klinisk undersøgelse eller uopdagelig ved billeddannelse, ud over at forårsage alvorlig hypothyroidisme.

Hyperthyroidisme kan skyldes forhøjede niveauer af både T3 og T4, T3 alene (T3-toksicose) eller T4 alene (T4-toksicose). T3-toksicose kan være forårsaget af en toksisk nodule og ses generelt hos ældre personer. Hos disse patienter kan et subnormalt T4-niveau, hvis det måles isoleret, give et fejlagtigt indtryk af hypothyroidisme. T4-toksicitet kan skyldes øget jodindtagelse; ved T3- eller T4-toksicitet er den perifere omdannelse af T4 til T3 ikke påvirket.

Symptomerne og tegnene på hyperthyreose omfatter søvnløshed, vægttab, øget svedproduktion, træthed, løse bevægelser, oligomenoré, rysten, palpitationer, intolerance over for varme og/eller lys, angst, takykardi, øjenforandringer, infertilitet og osteoporose. Alle eller nogle af disse træk kan være til stede hos den samme patient. Hos ældre personer kan disse ændringer overses på grund af aldringens virkninger; dette kaldes “apatisk hyperthyroidisme”. Symptomerne og tegnene på hypothyreose er det modsatte af de ovenfor nævnte, samt som myxødem, slimhindefortykkelse, der forårsager hæs stemme, tørt hår og hårtab og psykomotorisk retardering.

Den mest almindelige metode til estimering af T3 er enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Den detaljerede beskrivelse af kitets indhold, brugsanvisninger og fortolkning af resultaterne er beskrevet i kittet og er ikke nævnt i detaljer her.

Det humane T3 ELISA-kit, som anvender et monoklonalt anti-T3- og T3-horseradish peroxidase (HRP)-konjugat, kan anvendes til måling af meget lave koncentrationer af T3 i små serumvolumener (50 μL pr. assay). Buffer og prøve inkuberes sammen med anti-T3-antistofbelagt plade i en time og vaskes derefter. Herefter tilsættes det fortyndede T3-HRP-konjugat til hver brønd og inkuberes. Når inkubationen er afsluttet, dekanteres T3-ELISA-kits brønde og vaskes 3 gange. Derefter inkuberes brøndene med et substrat for enzymet, hvis reaktion resulterer i et kompleks med en blå farve. I det sidste trin stoppes reaktionen ved tilsætning af en stopopløsning, hvorefter opløsningens farve skifter til gul.

Billedet nedenfor viser en ELISA-vaskemaskine.

Farveintensiteten måles i en mikropladelæser med spektrofotometri ved 450 nm (se billedet nedenfor). Da T3 fra prøven konkurrerer med T3-HRP-konjugatet om anti-T3-antistofbindingsstederne, er farveintensiteten omvendt proportional med koncentrationen af T3. Efterhånden som T3 fra prøven optager flere steder, er der færre steder tilbage til at binde T3-HRP-konjugatet, da antallet af steder er begrænset.

Standardværdier af kendte T3-koncentrationer behandles samtidig med de prøver, der analyseres, og en standardkurve, der relaterer farveintensiteten (optisk tæthed) til T3-koncentrationen, tegnes. Hver prøves ukendte T3-koncentration interpoleres på grundlag af denne kurve.

Indikationer

T3-niveauer opgøres i mistænkte tilfælde af hyperthyreose, enten fordi patienten har typiske symptomer, eller når TSH-niveauerne er lavere end normalt. Mild eller subklinisk hyperthyreose forekommer, når TSH-niveauet er lavt, men T4- og T3-niveauerne er normale.

Et tydeligt tegn og symptomer på hyperthyreose findes, når TSH-niveauet er lavt, og T4- og T3-niveauerne er høje eller i den højere ende af det normale. Normale eller lave T3- eller T4-niveauer sammen med høje TSH-niveauer tyder på henholdsvis mild eller subklinisk hypothyreose og åbenlys hypothyreose, mens normale til lave T3- og T4-niveauer sammen med et lavt TSH-niveau tyder på nonhyroidal og hypofyse- eller sekundær hypothyreose.

Et syntetisk præparat af T3 kan anvendes som erstatningsbehandling hos patienter med lavt T3-syndrom og samtidig kardiomyopati.

Opmærksomheder

Faktorer, der forstyrrer vurderingen af FT3, omfatter nyligt indgivne radioisotoper, stor højde og visse lægemidler.

Medikamenter, der forårsager forhøjede eller falsk positive værdier, omfatter amiodaron, aspirin, carbamazepin, fenoprofen, phenytoin, ranitidin, thyroxin og levothyroxin.

Medikamenter, der forårsager nedsatte eller falsk-negative værdier, omfatter kortikosteroider, methimazol, propranolol, somatostatin og radiografiske midler.

Ud over de lægemidler, der påvirker estimeringen af frit T3, påvirker lægemidler som østrogen, visse typer orale p-piller, clofibrat og opiater estimeringen af total T3 (og total T4) ved at øge værdierne, fordi bindingsproteinerne øges. Tilsvarende nedsættes de samlede T3- (og T4-) niveauer af lithium, dopamin, salicylater, antikonvulsiva, androgener og kortikosteroider.

En ændret hormonel status, som ved graviditet, øger de samlede T3-niveauer i fravær af ægte hyperthyroidisme. Derfor er estimering af fri T3 og ikke total T3 en pålidelig parameter til vurdering af skjoldbruskkirtelstatus. Når totalhormonniveauet måles, skal lægemidler, der er kendt for at forstyrre vurderingen, afbrydes i en uge eller mere før testen. Dette er imidlertid ofte uønsket; derfor bestilles der i dag generelt frie hormonniveauer.

Thyreoideaoptagetest (T3-optag), også kendt som T3-harpiksoptag (T3RU), anvendes til at beregne mængden af skjoldbruskkirtelhormonbindende proteiner i kredsløbet på grundlag af niveauerne af T3 og T4 i patientens serum. Dette udføres dog ikke i dag, da niveauerne af frit hormon kan måles og er mere anvendelige til planlægning af behandlingen.

Reverse T3 (RT3 eller REVT3) er en biologisk inaktiv form af T3, der dannes i små mængder, når T4 omdannes til T3. I perioder med stress eller alvorlig akut eller kronisk sygdom er RT3-niveauerne forhøjede i fravær af hyperthyroidisme. Dette er kendt som euthyroid sick syndrome. Det er derfor ikke tilrådeligt at teste for skjoldbruskkirtelstatus hos patienter, der er syge, eller som er indlagt af andre årsager.