Trijodityroniini

Kuvaus

Trijodityroniinin kemiallinen rakenne on C15 H12 I3 NO4. Kilpirauhanen on ainoa kudos, joka voi hapettaa jodidin korkeampaan valenssitilaan, joka on välttämätön jodin organisoitumiselle ja kilpirauhashormonin biosynteesille. Tätä välittää entsyymi nimeltä peroksidaasi (tyroperoksidaasi), ja se tapahtuu kilpirauhasen follikulaarisolujen lumeenipinnalla.

Tyroperoksidaasi, joka on tetrameerinen proteiini, jonka molekyylipaino on 60 kDa, tarvitsee hapettimena vetyperoksidia (H2 O2). H2 O2:ta tuottaa nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatista (NADPH) riippuvainen entsyymi, joka muistuttaa sytokromi-c-reduktaasia. Kilpirauhaslääkkeet, kuten tiourearyhmä, estävät jodidin hapettumista ja siten sen myöhempää liittymistä monojodotyrosiiniksi (MIT) ja dijodotyrosiiniksi (DIT). Kun jodinoituminen on tapahtunut, jodi ei helposti poistu kilpirauhasesta. Vapaata tyrosiinia voidaan jodioida, mutta sitä ei sisällytetä proteiineihin, koska tRNA ei tunnista jodioitua tyrosiinia.

Kahden DIT-molekyylin kytkeytyminen T4:n muodostamiseksi tai yhden DIT:n ja yhden MIT:n kytkeytyminen T3:n muodostamiseksi tapahtuu tyreoglobuliinimolekyylin sisällä. Erillistä kytkentäentsyymiä ei ole löydetty, ja koska kyseessä on oksidatiivinen prosessi, sen uskotaan olevan saman tyroperoksidaasin välittämä stimuloimalla vapaiden radikaalien muodostumista jodotyrosiinista. Näin muodostuneet kilpirauhashormonit varastoituvat tyroglobuliiniin, kunnes se hajoaa ja hormonit vapautuvat verenkiertoon.

Deiodinaasi-niminen entsyymi poistaa jodidin kilpirauhasen inaktiivisista monojodityroniini- ja dijodityroniinimolekyyleistä, mikä palauttaa suurimman osan T4:n ja T3:n biosynteesissä käytetystä jodista. Verenkiertoon vapautuvista kilpirauhashormoneista perifeerinen dejodinaasi kohdekudoksissa, kuten aivolisäkkeessä, munuaisissa ja maksassa, poistaa valikoivasti jodidin T4:n 5′-asennosta T3:n valmistamiseksi, joka on paljon aktiivisempi molekyyli.

Loppuelimessä T3 esiintyy kahdessa seuraavassa muodossa:

• Tyyppi 1, jota esiintyy maksassa ja joka vastaa 80 %:sta T4:n dejodinoitumisesta

• Tyyppi 2, jota esiintyy aivolisäkkeessä

Siten, kuten tyreoglobuliinia, myös T4:ää voidaan pitää prohormonina, sillä erolla, että T4:llä on jonkin verran sisäistä aktiivisuutta, kun taas T3:a käytetään itse asiassa loppuelimessä, ja lähes kaikki aineenvaihdunnallinen toiminta riippuu T3:n vaikutuksesta.

T3:n vaikutus kohdekudoksiin on noin 4 kertaa suurempi kuin T4:n. T3 on vain 20 % kilpirauhasen tuottamien kilpirauhashormonien kokonaismäärästä, kun taas T4 on 80 %. T3:n pitoisuus ihmisen veriplasmassa on kuitenkin noin 1/40 T4:n pitoisuudesta. Tämä havaitaan itse asiassa T3:n lyhyen puoliintumisajan vuoksi, joka on vain 2,5 vuorokautta, kun taas T4:n puoliintumisaika on noin 6,5 vuorokautta.

Kilpirauhashormonit T3 (ja T4) kulkeutuvat verenkierrossa sitoutuneina pääasiassa kilpirauhasta sitovaan kilpirauhasta sitovaan proteiinikantaja proteiiniin tyroksiinia sitovaan globuliiniin (TBG). Myös muita sitoutuvia proteiineja, kuten tyroksiinia sitovia prealbumiineja ja albumiineja, esiintyy. Yli 99 % verenkierrossa olevasta T3:sta on sitoutunut TBG:hen ja useisiin muihin vähäisiin proteiineihin, kun taas loput T3:sta on vapaana hormonina. Toisin sanoen vapaan trijodityroniinin määrä on noin 1/1000 kokonaistrijodityroniinin määrästä. Se on mittaus siitä osuudesta verenkierrossa olevasta T3:sta, joka on veressä vapaana, proteiineihin sitoutumattomana. Se on tärkeä kilpirauhasen korvaushoidon tehokkuuden arvioinnissa, T3-tyreotoksikoosin poissulkemisessa ja proteiineihin sitoutumisen poikkeavuuksien havaitsemisessa.

Perifeerisissä kudoksissa hormonit sitoutuvat kilpirauhasen reseptoreihin lähes kaikissa elimistön tärkeimmissä elimistön elinjärjestelmissä, jotka ovat tekemisissä aineenvaihdunnan kanssa (esim. sydän, aivot, maksa, lihakset, iho). Koska T3 (ja T4) on lipofiilinen, se läpäisee kohdesolujen fosfolipidikaksoiskerroksia.

Solutasolla T3 lisää perusaineenvaihduntaa tuottamalla Na+/K+ -ATPaasia ja lisää siten elimistön hapen- ja energiankulutusta. T3 stimuloi RNA-polymeraasi I:n ja II:n tuotantoa ja lisää siten proteiinisynteesinopeutta sekä sen hajoamista. Näin ollen, kun T3-tasoja nostetaan, proteiinien hajoamisnopeus ylittää synteesinopeuden ja paino laskee. Se lisää glykogeenin hajoamisnopeutta ja glukoosisynteesiä, mikä johtaa glukoneogeneesiin. Se myös stimuloi kolesterolin hajoamista ja lisää matalan tiheyden lipoproteiinireseptorien (LDL) määrää, mikä lisää lipolyysiä.

Kohde-elimissä (esim. sydämessä) T3 lisää sydämen sykettä ja supistumisvoimaa, mikä lisää sydämen tehoa lisäämällä β-adrenergisten reseptorien määrää sydänlihaksessa. Tämä johtaa systolisen verenpaineen nousuun ja diastolisen verenpaineen laskuun. T3 on välttämätön sikiön ja vastasyntyneen keuhkojen ja hermoston kehitykselle ja kasvulle imeväis- ja lapsuusiässä. Se on tärkeä myös tuki- ja liikuntaelimistön kehityksessä.

Kun kilpirauhashormonien pitoisuudet ovat häiriintyneet, ilmenevät kilpirauhasen liikatoiminnan tai kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet ja merkit, ja ne voivat heijastua näiden hormonien, erityisesti aivolisäkkeen tuottaman ja erittämän TSH:n, pitoisuuksista veressä. TSH-tasot mitataan yleensä ensimmäisenä testinä määritettäessä kilpirauhasen tilaa, olipa se sitten normaali (euthyreoosi), ylitoimiva (hypertyreoosi) tai vajaatoimiva (hypotyreoosi), koska kilpirauhashormonien tuotanto ja vapautuminen kilpirauhasesta riippuu aivolisäkkeen ja hypotalamuksen välisestä akselista, joka toimii negatiivisen takaisinkytkennän periaatteella.

Tämä tarkoittaa, että kun veressä on normaali määrä kilpirauhashormoneja, TSH:n vapautuminen tukahdutetaan; se on koholla, kun hormonitasot ovat alhaiset, ja alentunut, kun hormonitasot ovat korkeat. TSH:n vapautumista säätelee edelleen hypotalamuksen erittämä tyreotropiinia vapauttava hormoni (TRH), jälleen negatiivisen takaisinkytkennän avulla.

Primäärinen kilpirauhasen toimintahäiriö (eli kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi tai hypotyreoosi) johtuu itse kilpirauhasen sairaudesta, joka aiheutuu joko prosessoivien entsyymien puutteesta tai puuttumisesta tai näitä entsyymejä tai kilpirauhasen soluarkkitehtuuria vastaan hyökkäävästä autoimmuuni- eli autoimmuuni- eli immuuniprosessista. Se johtuu myös kilpirauhashormonien saannin puutteesta (esim. endeeminen struuma) tai lääkkeistä johtuvasta jodin heikentyneestä imeytymisestä ja prosessoinnista.

Sekundaarinen kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta johtuu aivolisäkkeen tai hypotalamuksen sairaudesta ja/tai toimintahäiriöstä, joka johtaa kilpirauhasen epänormaaliin stimulointiin. Kilpirauhasen liikatoiminnan tai kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteydessä voi esiintyä tai olla esiintymättä struuma eli tyromegalia (eli kilpirauhasen suurentuminen). Kilpirauhanen ei pienene normaalia pienemmäksi.

Yleisesti Hashimoto-tyreoidiitissa nähdään thyromegaliaa eli rauhasen suurentumista, joka johtuu kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamasta TSH-stimulaatiosta. Niin sanotussa Ord-Hashimoto-tyreoidiitissa on kuitenkin kuvattu rauhasen surkastumista. Lisäksi Gravesin taudin muunnoksessa, jota kutsutaan primaariseksi myksedeemaksi tai atrofiseksi kilpirauhastulehdukseksi ja joka voi johtua TSH-reseptoria estävistä vasta-aineista, rauhanen voi kutistua tai surkastua; tämä voi tehdä siitä kliinisessä tutkimuksessa tuntemattoman tai kuvantamistutkimuksissa havaitsemattoman sen lisäksi, että se aiheuttaa vakavan kilpirauhasen vajaatoiminnan.

Kilpirauhasen liikatoiminta voi johtua sekä T3:n että T4:n, pelkän T3:n (T3-toksikoosi) tai pelkän T4:n (T4-toksikoosi) suurentuneista pitoisuuksista. T3-toksikoosi voi johtua myrkyllisestä kyhmystä, ja sitä esiintyy yleensä iäkkäillä henkilöillä. Näillä potilailla epänormaali T4-taso, jos se mitataan erikseen, voi antaa virheellisen vaikutelman kilpirauhasen vajaatoiminnasta. T4-toksikoosi voi johtua lisääntyneestä jodin saannista; T3- tai T4-toksikoosissa T4:n perifeerinen muuntuminen T3:ksi ei vaikuta.

Kilpirauhasen liikatoiminnan oireita ja merkkejä ovat mm. unettomuus, laihtuminen, lisääntynyt hikoilu, väsymys, löysät liikkeet, oligomenorrea, vapina, sydämentykytykset, lämpö- ja / tai valonsietokyvyttömyys, ahdistuneisuus, takykardia, silmämuutokset, lapsettomuus ja osteoporoosi. Kaikki tai jotkut näistä piirteistä voivat esiintyä samalla potilaalla. Iäkkäillä henkilöillä nämä muutokset voivat jäädä huomaamatta ikääntymisen vaikutuksesta; tätä kutsutaan ”apaattiseksi kilpirauhasen liikatoiminnaksi”. Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet ja merkit ovat päinvastaisia kuin edellä mainitut sekä kuten myksedeema, limakalvojen paksuuntuminen, joka aiheuttaa äänen käheyttä, hiusten kuivumista ja hiustenlähtöä sekä psykomotorista hidastumista.

Yleisin menetelmä T3:n arvioimiseksi on entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA). Kitin sisällön yksityiskohtainen kuvaus, käyttöohjeet ja tulosten tulkinta on esitetty kitissä, eikä niitä mainita tässä yksityiskohtaisesti.

Ihmisen T3-ELISA-kittiä, jossa käytetään monoklonaalista anti-T3:a ja T3- piparjuuriperoksidaasi (HRP) -konjugaattia, voidaan käyttää hyvin pienten T3-pitoisuuksien mittaamiseen pienistä seerumin tilavuuksista (50 μl määritystä kohti). Puskuria ja näytettä inkuboidaan yhdessä anti-T3-vasta-aineella päällystetyn levyn kanssa tunnin ajan ja pestään sitten. Tämän jälkeen laimennettu T3-HRP-konjugaatti lisätään kuhunkin kuoppaan ja inkuboidaan. Kun inkubointi on päättynyt, T3 ELISA kitin kuopat dekantoidaan ja pestään 3 kertaa. Tämän jälkeen kuoppia inkuboidaan entsyymin substraatin kanssa, jonka reaktio johtaa sinisen värin omaavaan kompleksiin. Viimeisessä vaiheessa reaktio pysäytetään lisäämällä pysäytysliuosta, jolloin liuoksen väri muuttuu keltaiseksi.

Oheisessa kuvassa on esitetty ELISA-pesuri.

Värin voimakkuus mitataan mikrolevylukijassa spektrofotometrisesti 450 nm:n kohdalla (ks. kuva alla). Koska näytteen T3 kilpailee T3-HRP-konjugaatin kanssa anti-T3-vasta-aineen sitoutumiskohdista, värin intensiteetti on kääntäen verrannollinen T3:n pitoisuuteen. Kun näytteestä peräisin oleva T3 vie enemmän paikkoja, T3-HRP-konjugaattia sitovia paikkoja jää vähemmän, koska paikkojen määrä on rajoitettu.

Tunnettujen T3-pitoisuuksien standardit käsitellään samanaikaisesti määrityksen kohteena olevien näytteiden kanssa, ja piirretään standardikäyrä, joka suhteuttaa värin intensiteetin (optisen tiheyden) T3-pitoisuuteen. Kunkin näytteen tuntematon T3-pitoisuus interpoloidaan tämän käyrän perusteella.

Indikaatiot

T3-pitoisuudet määritetään epäiltäessä kilpirauhasen liikatoimintaa joko siksi, että potilaalla on tyypillisiä oireita, tai kun TSH-pitoisuudet ovat normaalia alhaisemmat. Lievää tai subkliinistä kilpirauhasen liikatoimintaa esiintyy, kun TSH-taso on matala, mutta T4- ja T3-pitoisuudet ovat normaalit.

Yksiselitteisiä kilpirauhasen liikatoiminnan oireita esiintyy, kun TSH-taso on matala ja T4- ja T3-pitoisuudet ovat korkeat tai normaalin ylärajalla. Normaalit tai matalat T3- tai T4-pitoisuudet yhdessä korkeiden TSH-pitoisuuksien kanssa viittaavat lievään tai subkliiniseen kilpirauhasen vajaatoimintaan ja vastaavasti avoimeen kilpirauhasen vajaatoimintaan, kun taas normaalit tai matalat T3- ja T4-pitoisuudet yhdessä matalien TSH-pitoisuuksien kanssa viittaavat kilpirauhasen ulkopuoliseen ja aivolisäkkeelliseen tai sekundaariseen kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Synteettistä valmistetta, joka sisältää T3:a, voidaan käyttää korvaavana hoitona potilailla, joilla on matalan T3:n oireyhtymä ja samanaikaisesti esiintyvää sydänlihassärkätauti-epämuodostumaa.

Huomioitavaa

Faktoreihin, jotka häiritsevät FT3:n arviointia, kuuluvat äskettäin annetut radioisotoopit, suuri korkeus ja tietyt lääkkeet.

Lääkkeitä, jotka aiheuttavat kohonneita tai vääriä positiivisia arvoja, ovat mm. amiodaroni, aspiriini, karbamatsepiini, fenoprofeeni, fenytoiini, ranitidiini, tyroksiini ja levotyroksiini.

Lääkkeitä, jotka aiheuttavat alentuneita tai vääriä negatiivisia arvoja, ovat kortikosteroidit, metimatsoli, propranololi, somatostatiini ja röntgenlääkkeet.

Vapaan T3:n arviointiin vaikuttavien lääkkeiden lisäksi lääkkeet, kuten estrogeeni, tietyntyyppiset suun kautta otettavat ehkäisytabletit, klofibraatti ja opiaatit, vaikuttavat kokonaistason T3:n (ja kokonaistason T4:n) arviointiin suurentamalla arvoja, koska sitoutumisproteiineja on lisätty. Vastaavasti litium, dopamiini, salisylaatit, kouristuslääkkeet, androgeenit ja kortikosteroidit laskevat T3:n (ja T4:n) kokonaispitoisuuksia.

Muuttunut hormonaalinen tila, kuten raskauden aikana, nostaa T3:n kokonaispitoisuuksia ilman todellista kilpirauhasen liikatoimintaa. Siksi vapaan T3:n eikä kokonais-T3:n arviointi on luotettava parametri kilpirauhasen tilan arvioimiseksi. Kun kokonaishormonipitoisuuksia mitataan, lääkkeet, joiden tiedetään häiritsevän arviointia, on lopetettava vähintään viikon ajaksi ennen testausta. Tämä ei kuitenkaan usein ole toivottavaa, joten nykyään tilataan yleensä vapaat hormonipitoisuudet.

Kilpirauhashormonien imeytymistestiä (T3 uptake), joka tunnetaan myös nimellä T3 resin uptake (T3RU), käytetään laskemaan kilpirauhashormonia sitovien proteiinien määrä verenkierrossa potilaan seerumin T3- ja T4-pitoisuuksien perusteella. Tätä ei kuitenkaan nykyään tehdä, koska vapaat hormonipitoisuudet voidaan mitata ja ne ovat hyödyllisempiä hoidon suunnittelussa.

Reverse T3 (RT3 tai REVT3) on biologisesti inaktiivinen T3-muoto, jota muodostuu pieniä määriä, kun T4:ää muutetaan T3:ksi. Stressin tai vakavan akuutin tai kroonisen sairauden aikana RT3-pitoisuudet ovat koholla ilman kilpirauhasen liikatoimintaa. Tätä kutsutaan euthyroidiseksi sairasoireyhtymäksi. Siksi kilpirauhasen tilan testaaminen ei ole suositeltavaa potilaille, jotka ovat sairaita tai jotka ovat sairaalassa muista syistä.