DISKUZE
Zjištění naznačují, že užívání metforminu u pacientů s diabetem 2. typu bylo spojeno s významně nižším rizikem demence, zejména pokud byl užíván déle než 2 roky (tabulka 2). Snížení rizika vykazovalo vzorec závislosti na dávce a bylo konzistentní v analýzách citlivosti (tabulka 3). Nižší riziko demence spojené s užíváním metforminu nebylo ovlivněno rokem zařazení do studie (tabulka 4).
Ačkoli mechanismy sníženého rizika demence spojeného s užíváním metforminu nebyly plně prozkoumány, některé biologické účinky metforminu by mohly takový příznivý účinek vysvětlit. Metformin inhibuje glukoneogenezi v játrech a snižuje hladinu glukózy v krvi aktivací dráhy jaterní kinázy B1 (LKB1)/AMPK prostřednictvím inhibice mitochondriálního respiračního řetězce komplexu 1 . Studie naznačily, že aktivace dráhy závislé na AMPK v mozku má neuroprotektivní účinky . U pacientů s demencí je pozorována inzulinová rezistence s poruchou inzulinové signalizace a sníženým metabolismem glukózy . Metformin zlepšuje inzulinovou rezistenci zvýšením exprese inzulinového receptoru a zlepšením aktivity tyrozinkinázy . Pilotní randomizovaná placebem kontrolovaná zkřížená studie ukázala, že metformin byl měřitelný v mozkomíšním moku se zlepšením kognitivních funkcí . Zvýšený zánět a oxidační stres jsou charakteristické patofyziologické změny v mozku pacientů s demencí . Důkazy naznačují, že metformin může chránit srdeční a cévní systém před oxidativním stresem a zánětem prostřednictvím cest závislých a nezávislých na AMPK . V souladu s těmito zjištěními studie na zvířatech potvrdily, že léčba metforminem zlepšila kognitivní funkce u potkanů při významném snížení zánětu a oxidačního stresu v mozku . Upregulace dráhy mTOR (mammalian target of rapamycin) byla rovněž označena za hlavní patologický proces vedoucí k Alzheimerově chorobě . Metformin je známý svým inhibičním účinkem na mTOR prostřednictvím aktivace LKB1/AMPK . Ačkoli jedna z prvních laboratorních studií naznačovala, že metformin zvyšuje biogenezi amyloidu-β v neuronálních tkáních, což může být pro neuronální buňky potenciálně škodlivé, tatáž studie ukázala, že metformin v kombinaci s inzulinem hladinu amyloidu-β snižuje . Novější studie naopak naznačily, že metformin je neuroprotektivní proti mitochondriální dysfunkci vyvolané amyloidem-β v lidských neuronálních kmenových buňkách prostřednictvím dráhy závislé na AMPK a že metformin zmírňuje apoptózu vyvolanou amyloidem-β prostřednictvím potlačení dráhy c-Jun N-terminální proteinkinázy/mitogenem aktivované proteinkinázy v kulturních hipokampálních neuronech . AGEs mohou být zodpovědné za demenci u pacientů s diabetem se špatnou kontrolou glykémie . Metformin může snížit tvorbu AGEs prostřednictvím zlepšení kontroly glykémie a navíc bylo prokázáno, že metformin může mít na AGEs čistící účinek . Dysregulace metabolismu lipidů a dysbióza střevní mikroflóry jsou rovněž považovány za potenciální souvislosti mezi diabetem a demencí. Metformin může zvrátit inzulinovou rezistenci, zlepšit inzulinovou signalizaci a upravit dysmetabolismus lipidů . Nedávné studie také naznačily, že metformin může změnit složení střevní mikrobioty se zvýšením počtu druhů Akkermansia, což vede ke zlepšení inzulinové rezistence a snížení tkáňového zánětu . Studie United Kingdom Prospective Diabetes Study potvrdila, že metformin může mít kardioprotektivní účinek vedoucí ke snížení aterosklerotických příhod u obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu . Je dobře známo, že ateroskleróza hraje důležitou roli při rozvoji vaskulární demence . Metformin proto může snižovat riziko demence také prostřednictvím svého antiaterogenního působení na cévní systém. Dohromady může metformin uplatňovat svůj příznivý účinek na demenci buď prostřednictvím vaskulární ochrany, nebo neuronální ochrany.
Zajímavé je, že pacienti v prvním tertilu krátkodobého užívání metforminu vykazovali ve srovnávací kohortové analýze významně vyšší riziko demence (tabulka 2). Protože obezita je jedním z hlavních rizikových faktorů spojených se zvýšeným rizikem demence a metformin je důrazně indikován u pacientů s diabetem s obezitou , zvýšené riziko v prvním tertilu mohlo být přeneseno od pacientů s obezitou, u kterých byla léčba metforminem zahájena poprvé.
Farmakoepidemiologické studie hodnotící klinické výsledky související s léky pomocí administrativních databází mohou trpět metodologickými omezeními. Patří mezi ně zkreslení převažujícími uživateli, zkreslení nesmrtelným časem a zmatení indikací. V zásadě byla tato potenciální omezení v této studii pečlivě řešena.
Problému prevalentního uživatelského zkreslení bylo zabráněno zařazením pacientů s nově diagnostikovaným diabetem a nových uživatelů metforminu. Potenciální dopady vyplývající z užívání jiných antidiabetik před zahájením léčby metforminem byly rovněž vyloučeny zařazením pouze pacientů, kteří byli léčeni metforminem jako prvním antidiabetikem u všech uživatelů (obr. 1). Vzhledem k tomu, že vyloučení těchto pacientů by mohlo vnést další výběrové zkreslení, byly sekundární analýzy provedeny bez vyloučení těchto pacientů. Celkový poměr rizik pro neshodnou kohortu byl 0,508 (0,471-0,549) a poměry rizik pro příslušné tercily kumulativní délky léčby metforminem byly 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) a 0,261 (0,239-0,285). Pro odpovídající kohortu byl celkový poměr rizik 0,661 (0,590-0,742) a poměry rizik pro příslušné tercily 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) a 0,312 (0,254-0,385). Výsledky studie byly tedy robustní a nebyly by ovlivněny zařazením nebo vyloučením těchto pacientů.
Nevhodné přiřazení stavu léčby a doby sledování může vnést zkreslení nesmrtelnou dobou tím, že se do výpočtu doby sledování zahrne tzv. nesmrtelná doba (doba sledování, během níž nemůže dojít k výsledku) . V této studii je nepravděpodobné zahrnutí nejednoznačné diagnózy diabetu zařazením pouze těch, kterým byly antidiabetické léky předepsány 2 a vícekrát (obrázek 1). Stav léčby byl také s menší pravděpodobností chybně klasifikován, protože NHI je na Tchaj-wanu univerzálním systémem zdravotní péče a všechny informace o předpisech byly uchovávány po celé období od zavedení NHI. Přístup použitý v této studii tedy zabránil chybné diagnóze diabetu a chybné klasifikaci stavu léčby.
Vyloučení pacientů s dobou sledování <180 dní (obrázek 1) navíc zabránilo nevhodnému přiřazení doby sledování během počátečního období „nesmrtelné doby“. Nesmrtelná doba mezi stanovením diagnózy diabetu a zahájením užívání antidiabetik ve skutečnosti nebyla do sledovaných osoboroků započítána. Lévesque et al. upozornili na další potenciální zdroj nesmrtelné doby, který může být zaveden během čekací doby mezi předepsáním a výdejem léků při propuštění pacientů z nemocnice. Je třeba poznamenat, že v této studii by k tomu nedošlo, protože všichni pacienti byli zařazeni z ambulancí. I kdyby byli pacienti zapsáni z nemocnic, ani na Tchaj-wanu by k této nesmrtelné době nedošlo, protože všechny léky k propuštění lze získat přímo z nemocnic, když jsou pacienti propuštěni.
Je vhodné zdůraznit, že nesmrtelná doba by mohla být zavedena při zvýšení kumulativní doby trvání, protože pacienti by měli žít dostatečně dlouho bez rozvoje demence až do doby kumulativní doby trvání. Lévesque et al. poukázali na to, že existuje „přímý vztah mezi nesmrtelnou dobou a velikostí zkreslení“ . Proto je třeba velikost poměrů rizika ve druhém a třetím tercilu (tabulka 2) interpretovat opatrněji a v této studii nebylo možné plně objasnit účinek dávky a odpovědi.
Konfundace indikací mohla být značně omezena prokázáním příznivého účinku metforminu jak v neshodném původním souboru, tak v souboru shodném s PS (tabulka 2), modelováním pomocí Coxovy regrese začleněné s IPTW (tabulka 2) a prokázáním nedostatku potenciální reziduální konfidence výpočtem standardizovaných rozdílů a žádný z kovariátů neměl hodnotu >10 % ve shodném souboru (tabulka 1).
Malé velikosti vzorků, zkreslení převládajícího uživatele, zkreslení nesmrtelným časem, zmatení indikací, nedostatečná analýza závislosti dávky na účinku a nedostatečná kontrolní skupina se projevují v dřívějších studiích. Například studie Hsu et al. srovnávající riziko demence u podskupin pacientů s diabetem užívajících pouze sulfonylureu, pouze metformin a sulfonylureu plus metformin se skupinou pacientů s diabetem, kteří nikdy neužívali žádná antidiabetika, mohla zahrnovat nevhodnou kontrolní skupinu bez užívání jakýchkoli antidiabetik. Kromě toho nebylo dostatečně řešeno zkreslení prevalencí uživatelů a zkreslení nesmrtelným časem. Studie Cheng et al. zahrnovala velmi malý počet pacientů s nově vzniklým diabetem, kteří užívali výhradně metformin (n=1033), sulfonylureu (n=796) nebo TZD (n=28), a srovnávala uživatele sulfonylurey nebo TZD s uživateli metforminu. Tato studie má omezení spočívající v malé velikosti vzorku, chybějící analýze závislosti dávky na účinku a potenciálním riziku zkreslení nesmrtelným časem a zmatení indikací. Kuan et al. zahrnuli pacienty s nově vzniklým diabetem identifikované z kohorty uvolněné databáze LHID2000 Úřadem NHI a definovali uživatele metforminu jako jakékoli užívání po dobu alespoň 90 dnů (n=4651) a neuživatele jako nikdy neužívající metformin (n=4651) během výchozího roku 2000 . Databáze LHID2000 byla tvořena kohortou 1 milionu pojištěnců, kteří vstoupili do NHI v roce 2000, a nezahrnuje nikoho, kdo se narodil nebo kdo vstoupil do NHI po roce 2000. Proto se během dlouhého sledovaného období do 31. prosince 2010 nedalo vyhnout kontaminaci užíváním jiných antidiabetik u uživatelů a neuživatelů metforminu na počátku studie. Shodná studie případů a kontrol Imfelda a kol. zahrnovala 7086 incidentních případů Alzheimerovy choroby diagnostikovaných v letech 1998-2008 a srovnatelný počet kontrol bez demence, které byly porovnány podle věku, pohlaví, všeobecné praxe, kalendářního času a let anamnézy v britské General Practice Research Database . Vzhledem k průřezové povaze designu případ-kontrola bylo možné odhadnout pouze poměry šancí a v této studii nebylo možné zcela vyloučit potenciální riziko zkreslení prevalentním uživatelem, zkreslení nesmrtelným časem a zmatení indikací, protože tyto faktory nebyly dobře řešeny. Singapurská studie Ng et al. prokazující zlepšení kognitivních funkcí u uživatelů metforminu a australská klinická studie prokazující významně vyšší riziko demence spojené s užíváním metforminu nebyly populační studie. Obě navíc zahrnovaly velmi malé vzorky a hodnotily spíše kognitivní funkce než riziko demence. Obě jistě mohly trpět potenciálním rizikem zkreslení a zmatení, které se běžně vyskytuje ve velkých farmakoepidemiologických studiích.
V porovnání s předchozími studiemi má tato studie kombinovanou výhodu v tom, že zahrnuje velké vzorky uživatelů metforminu a pacientů s demencí, řeší většinu metodologických omezení spojených s farmakoepidemiologickými studiemi a zkoumá potenciální účinek závislosti dávky na účinku ve sledovacím designu. Další předností studie je použití celostátní databáze, která pokrývá >99 % populace. Proto lze zjištění snadno zobecnit na celou populaci. Použití lékařských záznamů významně snížilo potenciální zkreslení související se sebehodnocením. Zkreslení detekce v důsledku rozdílného socioekonomického statusu bylo méně pravděpodobné, protože podíl na nákladech na léky je v tchajwanské NHI nízký a který může být vždy prominut u pacientů s určitými podmínkami, jako jsou domácnosti s nízkými příjmy, veteráni nebo pacienti, kteří dostávají náplně receptů na chronická onemocnění.
Mezi omezení studie může patřit nedostatek biochemických údajů a nedostatek údajů o měření některých matoucích faktorů, jako jsou antropometrické faktory, kouření, pití alkoholu, životní styl, stav výživy, stravovací návyky, rodinná anamnéza a genetické parametry (např. genotyp Apo E4). Dále jsme neměli k dispozici údaje o AGEs pro analýzy.
Shrnem lze říci, že tato studie podporuje příznivý účinek metforminu na prevenci demence u pacientů s diabetem 2. typu. Výsledky dávají důvod k provedení klinických studií, které by takový účinek prokázaly. Vzhledem k tomu, že metformin je bezpečný a levný a při použití v monoterapii by nezpůsoboval hypoglykémii, je jeho užitečnost pro prevenci demence jak u pacientů s diabetem, tak u osob bez diabetu hodná hlubšího zkoumání.