Po střední škole pracoval Fatone jako umělec v Universal Studios v Orlandu, kde hrál „Wolfieho“ v Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revue.
NSYNC
V létě 1995 se po spřátelení s Chrisem Kirkpatrickem, kolegou z jeviště Universal Studios, který zpíval ve skupině doo-wop, stal čtvrtým členem NSYNC spolu s Justinem Timberlakem a JC Chasezem. Poté se ke skupině NSYNC přidal Lance Bass. V roce 2001 si Fatone zahrál se spoluhráčem ze skupiny *NSYNC Lancem Bassem ve filmu On the Line společnosti Miramax, v roce 2001 hostoval s NSYNC v epizodě seriálu The Simpsons New Kids on the Blecch a s Bassem také namluvil stejné epizody seriálu Kim Possible společnosti Disney a Robot Chicken společnosti Adult Swim.
Kariéra po NSYNC
Fatone si v roce 2002 zahrála v dramatickém komediálním filmu Moje velká tlustá řecká svatba jako Toulin bratranec Angelo, objevila se v seriálu Můj velký tlustý řecký život a v roce 2016 si tuto roli znovu zopakovala v pokračování Moje velká tlustá řecká svatba 2. Hrál v kritikou oceňovaném filmu The Cooler. Menší role si zahrál v experimentálním filmu Červená karkulka i ve filmu Homie Spumoni, v druhém jmenovaném po boku Jamie-Lynn Sigler. Fatone působil také na Broadwayi, kde v roce 2002 ztvárnil hlavní role ve hře Rent a v obnoveném představení Little Shop Of Horrors.
Fatone moderoval pořad The Singing Bee na stanici NBC a také australskou verzi tohoto pořadu na stanici Nine Network. Dne 21. srpna 2007 bylo oznámeno, že spolu s Lisou Rinnou nahradí Joan Riversovou a Melissu Riversovou jako moderátoři předtáček na červeném koberci TV Guide pro sezónu 2007-2008. Jeho moderátorské povinnosti v TV Guide pokračovaly i v sezóně 2008-2009.
V roce 2005 uzavřela NBC s Fatonem smlouvu jako s moderátorem (neboli „ringmasterem“) své reality show Celebrity Circus. V témže roce také hostoval v epizodě Hannah Montana „Bye Bye Ball“ jako majitel restaurace Joey Vitolo, bývalý hráč baseballu, který nutí Hannah zpívat výměnou za náhradní podepsaný míček pro jejího bratra. Fatone dále ztvárnil dalšího baseballového hráče v seriálu Disney Channel Imagination Movers v roce 2010. Od 6. do 18. července téhož roku také účinkoval v muzikálu Producenti v pittsburském Benedum Center v roli komediálního nacistického vojáka Franze Liebkinda.
Fatone propůjčil svůj hlas několika epizodám seriálu Robot Chicken, kde si zahrál sám sebe v kung-fu skeči s názvem „Enter the Fat One“ a měl hlasové cameo v epizodě seriálu Star Wars. V letech 2010 až 2015 Fatone působil jako hlasatel moderátora Steva Harveyho v pořadu Family Feud. V roce 2011 přijal práci moderátora v seriálu Live Well Network My Family Recipe Rocks. V říjnu téhož roku se také objevil v hororu Inkubus.
V lednu 2012 byl jednou z osmi celebrit účastnících se reality show Food Network Rachael vs. Guy: Kuchařský souboj celebrit. Ačkoli byl vyřazen v šestém týdnu, zajistil si odměnu 5 000 dolarů pro svou charitativní organizaci Fatone Family Foundation.
Vystupoval jako hostující celebrita v pořadu The Price Is Right Live! v Bally’s Las Vegas. Fatone byl také hostem druhé sezóny pořadu The Eric Andre Show stanice Adult Swim. Od května do června 2013 hrál Berta v představení 42nd Street v divadle CLO v Pittsburghu.
Fatone se v únoru 2014 objevil v pořadu se skrytou kamerou Impractical Jokers, kde během soutěže zastoupil jednu z hvězd pořadu Briana Quinna. Později se objevil jako host v epizodě z roku 2017, když dal svolení k natáčení ve své restauraci s hot dogy Fat One’s v Orlandu. Od roku 2016 byl moderátorem nebo hostem ve speciálech jako „Nitro Circus Spectacular“, „The Joker Games“ a „Fantasy Draft“. Působil jako stálý host spin-off seriálu Impractical Jokers: Od jeho premiéry v roce 2017 se stal členem týmu „After Party“. Jeho vztah s hvězdami pořadu mu také vynesl epizodní roli ve filmu Impractical Jokers z roku 2020:
V dubnu 2014 začal Fatone moderovat kuchařskou soutěž Food Network Rewrapped, kde kuchaři musí obnovit klasické pochutiny a poté vytvořit nové pokrmy s použitím zmíněných pochutin. V srpnu téhož roku se Fatone stal moderátorem dalšího seriálu Rodiče to prostě nechápou, který se vysílal na stanici Hub Network před jejím přejmenováním na Discovery Family. V roce 2015 také hostoval ve třech epizodách pořadu The Jack and Triumph Show.
V roce 2019 Fatone ztvárnil postavu Králíka v první sezóně pěvecké soutěžní show The Masked Singer (Maskovaný zpěvák), kde se s Rumer Willisovou dělil o celkové čtvrté místo. V současné době působí jako moderátor herního pořadu Common Knowledge, který měl premiéru 14. ledna 2019 na stanici Game Show Network.
.