Jaká je nejlepší léčba dospělého pacienta s hyperkalcemií při nádorovém onemocnění?

Případ

63letý muž s hypertenzí, diabetem a nedávno diagnostikovaným dlaždicobuněčným karcinomem plic přichází s difuzní bolestí břicha a zmateností trvající dva dny. Váží 105 kg, jeho krevní tlak je 105/65 mm/Hg, srdeční frekvence 105 tepů za minutu a teplota 99,0 stupňů Fahrenheita. Jeho dechová frekvence je 18 dechů za minutu, saturace kyslíkem je 95 % na pokojovém vzduchu a ortostatika je pozitivní. Při fyzikálním vyšetření jsou zaznamenány suché sliznice se sníženým kožním turgorem. Laboratorní vyšetření ukazuje hladinu vápníku 15,5 mg/dl, kreatininu 1,2 mg/dl, albuminu 4,3 g/dl a fosforu 2,9 mg/dl.

Jaká je nejlepší léčba tohoto stavu?

Přehled

Homeostáza vápníku zahrnuje komplexní interakce mezi ledvinami, gastrointestinálním traktem a kosterním systémem prostřednictvím hormonálních vlivů. Ačkoli je 99 % vápníku v těle uloženo v kostech, 50 % vápníku v séru je v aktivní ionizované formě, 40 % je vázáno na albumin a 10 % je komplexováno s anionty.1 Při hodnocení sérového vápníku pacienta je důležité mít na paměti tato procenta; zvýšený sérový vápník lze ověřit buď pomocí korekčního vzorce (korigovaný vápník = naměřený celkový vápník + ), nebo přímým měřením ionizovaného vápníku, což je fyziologicky aktivní forma.

Hyperkalcemie při malignitě je nejčastější příčinou hyperkalcemie u hospitalizovaného pacienta. U dvaceti až 30 % pacientů s nádorovým onemocněním se hyperkalcemie někdy v průběhu onemocnění objeví.2 Celkově to předznamenává špatnou prognózu s mediánem přežití tři až čtyři měsíce.3

Na patogenezi maligní hyperkalcemie se podílejí čtyři obecné mechanismy; tyto mechanismy tvoří základ dostupných léčebných strategií, které jsou k dispozici:

• Osteolytické nádory, jako je mnohočetný myelom, mohou působit přímo na kost, což vede k aktivaci osteoklastů a uvolňování vápníku;
• Humorální mediátory produkované maligními buňkami, jako je peptid související s parathormonem (PTH-RP), mohou ovlivnit aktivaci osteoklastů a snížit renální eliminaci vápníku, což způsobuje humorální hyperkalcemii malignity;
• Některé malignity (nejčastěji lymfomy) mohou přímo syntetizovat 1,25 (OH)2 vitamin D, což vede ke zvýšené luminální absorpci vápníku i fosforu z trávicího traktu; a
• Přímá produkce parathormonu (PTH) maligními buňkami je vzácná, ale byla zaznamenána.2

Další faktory, včetně zhoršené pohyblivosti, mohou vést k další kostní resorpci a zhoršení hyperkalcemického stavu.

U pacienta s hyperkalcemií musí být provedeno systematické vyšetření se znalostí dalších příčin hyperkalcemie, které mohou být přítomny, bez ohledu na malignitu. Příkladem je primární hyperparatyreóza, vliv léků a genetická etiologie. Ačkoli další diskuse přesahuje rámec tohoto článku, široký diagnostický přístup je znázorněn na obrázku 1 (vpravo).

Efektivní léčba hyperkalcemie vyžaduje zvážení jak okamžité, tak dlouhodobé klinické situace pacienta s ohledem na jeho prognózu. Primárním cílem při akutní léčbě hyperkalcemie je normalizace sérových hodnot a snížení symptomů. Přitom je však třeba vzít v úvahu, že metabolický rozvrat vznikl v důsledku základního maligního onemocnění. K tomu by měla směřovat hlavní pozornost klinické terapie.

Přehled údajů

Intravenózní (IV) tekutiny. IV hydratace izotonickým fyziologickým roztokem představuje nejbezprostřednější a nejkritičtější zásah v akutní léčbě maligní hyperkalcemie. Tento stav má četné, potenciálně škodlivé účinky na ledviny, včetně vazokonstrikce, inhibice absorpce solí distálně a antagonismu antidiuretického hormonu (ADH), což vede ke ztrátám solí i vody. Snížení intravaskulárního objemu pak potencuje zvýšenou reabsorpci sodíku proximálně v ledvinách.

Izotonický fyziologický roztok obnovuje depleci objemu, ke které vždy dochází při hyperkalcemií vyvolaném úbytku soli v moči. Obnovení intravaskulárního objemu vede ke zvýšení rychlosti glomerulární filtrace, a tím i ke zvýšení filtrace kalcia. Kromě toho se proximální tubulární reabsorpce sodíku a vápníku snižuje se zvyšující se rychlostí glomerulární filtrace. Navíc zvýšení prezentace sodíku a vody do distálních renálních tubulů vyvolává další kalciurézu.

Odhaduje se, že při hydrataci fyziologickým roztokem by měla koncentrace vápníku klesnout přinejmenším o stupeň, o který ji dehydratace zvýšila, obvykle v rozmezí 1,6 mg až 2,4 mg na decilitr.4 Samotná hydratace však u pacientů s těžkou hyperkalcemií vede k normalizaci koncentrace vápníku v séru jen zřídka.

Rychlost infuze se řídí závažností hyperkalcemie a věkem a komorbiditami pacienta, se zvláštním zřetelem na srdeční nebo renální onemocnění. Standardním přístupem u většiny pacientů bez otoků a bez srdečního nebo renálního selhání je zahájení infuze fyziologického roztoku počáteční rychlostí mezi 200 ml/h až 300 ml/h. Cílem je udržet výdej moči na úrovni 100 ml/h až 150 ml/h.

Furosemid. Po podání intravenózních tekutin k obnovení euvolemického stavu se historicky používal furosemid, protože má kalcinurický účinek s forsírovanou diurézou. Je také užitečný pro zvládnutí a prevenci přetížení tekutinami, ke kterému dochází při hydrataci fyziologickým roztokem. Údaje však nepodporují jeho rutinní použití ke snížení hladiny vápníku u pacientů s hyperkalcemií.

Většina článků studujících použití furosemidu byla publikována v 70. a 80. letech 20. století a zahrnují různé dávky a schémata podávání od 40 mg perorálně denně až po 100 mg intravenózně každou hodinu s různým zlepšením hladiny vápníku v séru a krátkodobými účinky. Ačkoli některé studie ukázaly, že tyto vysoké dávky (2 400 mg/24 hodin) furosemidu mohou snížit hladinu vápníku, vyskytly se následné závažné metabolické odchylky v jiných elektrolytech. Tento přístup vyžadoval časté a invazivní monitorování, aby se těmto derangementům zabránilo.5 Klinická aplikace těchto studií vedla k publikovaným doporučením, která jsou stejně variabilní jako dávky použité v původních studiích před více než 30 lety.

To zahrnuje i úvahu, že vzhledem k dostupnosti a účinnosti bisfosfonátů by furosemid již nemusel být v tomto úsilí klinicky užitečný.6 Současná role furosemidu v léčbě u pacientů s hyperkalcemií zůstává na bázi podle potřeby pro zvládání stavů přetížení tekutinami navozených po agresivní intravenózní resuscitaci tekutinami.

Bisfosfonáty. Bisfosfonáty byly poprvé k dispozici pro léčbu hyperkalcemie na počátku 90. let 20. století a dramaticky změnily akutní intervenci a zlepšily dlouhodobý klinický průběh pacientů s maligní hyperkalcemií. Ačkoli byly poprvé vyvinuty v 19. století s průmyslovým využitím, teprve v 60. letech 20. století byla doceněna jejich role v kostním metabolismu.

Ačkoli složitý mechanismus jejich účinku zůstává předmětem probíhajícího zkoumání, je známo, že bisfosfonáty směřují do kostí, kde inhibují enzym v dráze HMG-CoA reduktázy a podporují apoptotickou buněčnou smrt osteoklastů.7 Tím, že blokují kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty, jsou bisfosfonáty účinné při léčbě hyperkalcemie, která se vyskytuje při různých chorobných procesech způsobujících kostní resorpci, včetně maligní hyperkalcemie. Jako relativně netoxické sloučeniny, které jsou schopny zajistit hluboké a trvalé snížení sérového vápníku, se tyto látky staly preferovanými při léčbě akutní a chronické hyperkalcemie u malignit.

K léčbě maligní hyperkalcemie je k dispozici pět parenterálních bisfosfonátů: pamidronát, kyselina zoledronová, ibandronát, etidronát a klodronát. Etidronát a klodronát jsou látky první generace, které jsou méně účinné a mají více nežádoucích účinků než ostatní látky a nejsou tak často používány. Ibandronát je užitečná látka s dlouhým poločasem rozpadu, která se ukázala být stejně účinná jako pamidronát, ačkoli nebyla tak podrobně studována jako ostatní látky.

Pamidronát byl důkladně studován v mnoha observačních a randomizovaných studiích a ukázalo se, že je vysoce účinný a minimálně toxický v léčbě hyperkalcemie z různých příčin, včetně maligní hyperkalcemie.8,9 Maximální účinek snižující hladinu vápníku se dostavuje při dávce 90 mg a dávka se často titruje na základě naměřeného sérového vápníku. Podává se infuzí po dobu dvou až čtyř hodin, působí snížení sérového vápníku během jednoho až dvou dnů a má trvalý účinek trvající až dva týdny nebo déle.

Jako nejúčinnější a nejsnáze podávaný bisfosfonát je kyselina zoledronová mnohými považována za prostředek volby v léčbě maligní hyperkalcemie. Lze ji podávat v dávce 4-8 mg intravenózně během 15 minut (ve srovnání s dvěma hodinami u pamidronátu). Dvě studie III. fáze zahrnující 275 pacientů prokázaly vyšší účinnost kyseliny zoledronové ve srovnání s pamidronátem, kdy 88 % pacientů dosáhlo normalizace sérového vápníku (ve srovnání se 70 % pacientů, kteří dostávali 90 mg dávku pamidronátu).10

Ačkoli jsou tyto látky relativně netoxické, každá z nich může u příjemců vyvolat mírné, přechodné chřipkové onemocnění. Vzácně byla zaznamenána porucha funkce ledvin. U pacientů s pokročilou renální insuficiencí (sérový kreatinin >2,5) by tyto látky měly být dávkovány ledvinami a používány s opatrností. Osteonekróza čelisti byla pozorována u méně než 2 % pacientů, kteří dostávali bisfosfonáty intravenózně. Proto se doporučuje, aby pacienti před podáním přípravku podstoupili stomatologické vyšetření (pokud je to možné) a vyhnuli se invazivním stomatologickým zákrokům v době, kdy dostávají přípravek.11

Další terapeutické intervence. Bisfosfonáty představují nejlépe prozkoumané a nejúčinnější dostupné léčivé přípravky k léčbě hyperkalcemie. Odklon od těchto látek by měl být zvažován pouze v případě, že jsou kontraindikovány, za závažných okolností nebo poté, co pacient nereagoval.

Kalcitonin má již dlouho povolení FDA pro léčbu hyperkalcemie u dospělých. V malých nerandomizovaných studiích ze 70. a 80. let 20. století bylo prokázáno, že rychle (do dvou hodin) snižuje hladinu vápníku u pacientů s hyperkalcemií.12,13,14 Toto snížení je však malé (<10 %) a přechodné (obvykle přetrvává až 72 až 96 hodin) v důsledku tachyfylaxe zaznamenané u tohoto léku. Přesto lze kalcitonin použít jako pomocný můstek ke snížení hladiny vápníku u pacientů s těžkou hyperkalcemií po dobu několika prvních dnů, než začnou účinkovat jiné přípravky.

Glukokortikoidy se k léčbě hyperkalcemie používají od 50. let 20. století. Prednison, dexametazon a metylprednisolon mají indikace FDA pro léčbu hyperkalcemie, ale údajů je nedostatek a jsou rozporuplné. Malá (n=28) randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) provedená v roce 1984 neprokázala žádnou další účinnost glukokortikoidů s intravenózními tekutinami ve srovnání se samotnými intravenózními tekutinami.15 Jiná malá (n=30) RCT provedená v roce 1992 na ženách s metastazujícím karcinomem prsu prokázala významné zlepšení u pacientek léčených prednisolonem, intravenózními tekutinami a furosemidem ve srovnání s intravenózními tekutinami a furosemidem.16 Další nerandomizované studie ukázaly, že odpověď je přinejlepším nepředvídatelná.17 Navzdory tomu si glukokortikoidy pravděpodobně zachovávají omezenou roli v léčbě ve specifických případech, včetně hyperkalcemie vyvolané lymfomy zvyšujícími hladinu 1,25(OH)2 vitaminu D (protože ten interaguje s receptorem regulovaným steroidy) nebo mnohočetnými myelomy, kde potenciálně ovlivňují progresi onemocnění.

Dusičnan gallitý, bezvodá sůl těžkého kovu, se v několika randomizovaných studiích ukázal jako účinný terapeutický prostředek při snižování hladiny vápníku u pacientů s hyperkalcemií.18,19 Dvojitě zaslepená studie na 64 pacientech s hyperkalcémií způsobenou malignitou navíc ukázala, že dusičnan gallitý je přinejmenším stejně účinný jako pamidronát při akutní kontrole hyperkalcémie související s nádorovým onemocněním.20 Nutnost kontinuální infuze po dobu pěti dnů však použití tohoto přípravku omezuje.

Hemodialýza s dialyzátem neobsahujícím vápník se v malých nerandomizovaných studiích ukázala jako dočasně účinná metoda snížení sérové hladiny vápníku.21,22 Tuto léčebnou modalitu by však bylo nejlépe vyhradit pro pacienty s těžkou hyperkalcemií, u nichž není vhodné agresivní doplňování intravaskulárního objemu a bisfosfonáty (např. pacienti s významným srdečním nebo ledvinovým selháním) a mají základní etiologii, která bude pravděpodobně reagovat na jinou léčbu. Dále je třeba zvážit vhodnost takových invazivních temporalizačních postupů u pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním.

Zpět na případ

Tento pacient měl hladinu ionizovaného vápníku 1,9 mmol/l (norma 1,1-1,4 mmol/l). Byla u něj zahájena agresivní intravenózní hydratace fyziologickým roztokem a kyselinou zoledronovou. Byla přezkoumána jeho domácí medikace a bylo potvrzeno, že neužívá takové kontraindikované léky, jako jsou thiazidy nebo suplementace vápníkem/vitamínem D.

Další vyšetření etiologie jeho hyperkalcemie odhalilo přiměřeně potlačený, intaktní PTH a normální hladiny 25 (OH) vitaminu D a 1,25 (OH)2 vitaminu D. Jeho intaktní PTH-RP byl zvýšen na 10pmol/l a odpovídal hyperkalcemii způsobené malignitou.

Byly vyžádány konzultace onkologa a paliativního lékaře, aby pomohli s koordinací léčby pacientova základního karcinomu plic; byla naplánována systémová chemoterapie. Jeho příznaky se pomalu zlepšovaly a 72 hodin po přijetí se jeho sérový vápník normalizoval. Byl propuštěn s plánem zahájit chemoterapii a pokračovat ve sledování na onkologii.

Bottom Line

Akutní léčba hyperkalcemie při malignitě se zaměřuje na snížení sérového vápníku pomocí různých farmak. Prvořadé jsou však takové dlouhodobé otázky, jako je léčba základní malignity a diskuse o cílech péče u této populace pacientů s vysokou mortalitou. TH

Doktor Hartley a doktor Repaskey jsou klinickými instruktory vnitřního lékařství na University of Michigan Health System. Dr. Rohde je klinickým docentem vnitřního lékařství na UMHS.

1. Assadi F. Hyperkalcemie: přístup ke klinickým případům založený na důkazech. Iran J Kidney Dis. 2009;3:(2):71-79.
2. Stewart A. Hyperkalcemie spojená s rakovinou. N Engl J Med. 2005;542(4):373-379.
3. Seccareccia D. Hyperkalcemie související s rakovinou. Can Fam Physician. 2010;56:(3):244-246.
4. Bilezikian JP. Management akutní hyperkalcemie. N Engl J Med. 1992; 326(18):1196-1203.
5. Suki WN, Yium JJ, VonMinden M, et al. Akutní léčba hyperkalcemie furosemidem. N Engl J Med. 1970;283:836-840.
6. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: Furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149:259-263.
7. Drake MT, Bart LC, Khosla S. Bisfosfonáty: mechanismus účinku a role v klinické praxi. Mayo Clinic Proc. 2008;83(9):1032-1045.
8. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993; 95(3):297-304.
9. Gucalp R, Ritch P, Riernik PH, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1992;10(1):134-142.
10. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2): 558-567.
11. Tanvetyanon T. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907.
12. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, et al. Salmon calcitonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24:219-222.
13. Binstock ML, Mundy GR. Účinek kalcitoninu a glukokortikoidů v kombinaci na hyperkalcemii při malignitě. Ann Intern Med. 1980;93(2):269-272.
14. Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Lososový kalcitonin v akutní léčbě středně těžké a těžké hyperkalcemie u člověka. Acta Med Scand. 1978;204(4): 249-252.
15. Percival RC, Yates AJ, Gray RE, et al. Role glukokortikoidů v léčbě maligní hyperkalcemie. Br Med J. 1984;289(6440):287.
16. Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, et al. Prednisolon v léčbě těžké maligní hyperkalcemie u metastatického karcinomu prsu: randomizovaná studie. J Intern Med. 1992;232(3):237-245.
17. Thalassinos NC, Joplin GF. Selhání léčby kortikosteroidy při úpravě hyperkalcemie u maligního onemocnění. Lancet. 1970;2(7672):537-538.
18. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991;9(8):1467-1475.
19. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Gallium nitrate for acute treatment of cancer-related hypercalcemia: a randomized, double-blinded comparison to calcitonin. Ann Intern Med. 1988;108:669-674.
20. Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized, double-blind, phase II trial of gallium nitrate compared with pamidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. Cancer J. 2006;12 (1):47-53.
21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role dialýzy v léčbě těžké hyperkalcemie: zpráva o dvou případech úspěšně léčených hemodialýzou a přehled literatury. Clin Nephrol. 1979; 12(6):285-290.
22. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nefron. 1996;72(3):424-428.