Diskussion
In dieser Studie wollten wir die Prävalenz von IF im MRT des Gehirns bei gesunden Teilnehmern einer bevölkerungsbasierten Studie im Alter zwischen 45 und 75 Jahren beschreiben, von denen die meisten Nachkommen ersten Grades von Patienten mit Alzheimer sind. Die gefundenen IF wurden allein auf der Grundlage ihrer MRT-Merkmale klassifiziert und nicht durch weitere Studien bestätigt. IF wurden bei 27,0 % der Teilnehmer gefunden, was mit Studien mit älteren Teilnehmern7 vergleichbar ist und über der Prävalenz liegt, die in den meisten früheren Studien mit vergleichbaren Populationen angegeben wurde.8 Einige andere Arbeiten berichten jedoch von wesentlich höheren Prävalenzraten.9 Diese Diskrepanzen lassen sich größtenteils durch die Kriterien für die Definition einer IF, technische Merkmale (Art und Qualität der MRT-Sequenzen und die Ausbildung des Scan-Lesers)13 ,28-30 und die Merkmale der eingeschlossenen Teilnehmer (Vorhandensein von Komorbiditäten, Auswahl des Screenings und ethnische Zugehörigkeit) erklären.28 ,29 In einer retrospektiven Studie, die 1000 asymptomatische Freiwillige einschloss, wiesen beispielsweise nur 18 % von ihnen eine IF auf.7 Im Vergleich zu unserer Studie war die Altersspanne der Probanden (3-83 Jahre) breiter und umfasste auch sehr junge Teilnehmer, die weniger anfällig für die vorliegende Parenchymatrophie oder Gefäßpathologie sind.
Insgesamt fanden wir eine positive Korrelation zwischen der Prävalenz der IF und dem zunehmenden Alter, während keine geschlechtsspezifischen Unterschiede signifikant erschienen. Neben dem Alter der Teilnehmer war die Auflösung der in früheren Studien verwendeten MRTs im Allgemeinen schlechter, so dass sie weniger in der Lage waren, Mikroblutungen oder kleine Kavernome zu erkennen. Im Allgemeinen wird in Studien, in denen mindestens eine hochauflösende Sequenz verwendet wurde, über eine höhere Prävalenz von IF berichtet.8 ,9 ,13 ,30-33 Eine T2-gewichtete GRE-Sequenz erleichtert die Erkennung von Blutungen, zerebralen Mikroblutungen und Verkalkungen.34 Eine T2-gewichtete Sequenz ist besonders empfindlich bei der Erkennung infratentorieller Hirnpathologie; FLAIR ist dagegen auf die Erkennung von Erkrankungen kleiner Gefäße ausgerichtet.34 Andererseits haben wir keine kontrastverstärkte MRT verwendet. Man geht davon aus, dass ohne Kontrastmittel einige kleine Läsionen unbemerkt bleiben6 und die Prävalenz der IF unterschätzt wird.13
Unterschiede in der Definition der IF tragen ebenfalls zu den Unterschieden in der Prävalenz der IF in den früheren Studien in der Literatur bei. In den meisten dieser Studien8, 13, 28-30 wurde die IF auf der Grundlage früherer Leitlinien28 in drei Kategorien eingeteilt, die sich nach ihrer klinischen Relevanz richteten. In unserem Fall entschieden wir uns dafür, jeden entdeckten strukturellen Befund unabhängig von seiner klinischen Relevanz als IF zu klassifizieren. In dieser Hinsicht haben andere Studien WMH nicht als IF eingestuft,13 ,28 ,29 die als altersbedingte Veränderungen angegeben wurden. Wir betrachteten jedoch WMH mit einem Fazekas-Score ≥2 als IF, da sie von anderen Autoren als sekundär zu einer Pathologie der kleinen Gefäße angesehen wurden.25-27 ,35 WMH haben wichtige klinische und risikorelevante Assoziationen, was unterstreicht, dass sie nicht als unvermeidliche „stille“ Folge der physiologischen Alterung des Gehirns ignoriert werden sollten.36 In unserer Studie wiesen 7,8 % der Teilnehmer relevante WMH (Fazekas-Score ≥2) auf, und ihre Prävalenz stieg mit zunehmendem Alter signifikant an. Diese Ergebnisse bestätigen frühere Befunde, wonach die Prävalenz von WMH bei Teilnehmern, die älter als 55 Jahre waren, um das 10-fache anstieg, insbesondere bei Teilnehmern mit Risikofaktoren für Erkrankungen der kleinen Gefäße wie Bluthochdruck und Diabetes.3 ,11 ,13 Dennoch ist die Prävalenz von WMH in unserer Studie niedriger als in anderen Arbeiten, in denen die IF bei gesunden Personen untersucht wurde, was höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass diese Arbeiten ältere Teilnehmer einschlossen.7 ,9 ,10 ,37
Asymptomatische lakunäre Infarkte werden häufig in bildgebenden Studien bei älteren asymptomatischen Personen berichtet.34 Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein, in denen berichtet wurde, dass Lakunen häufige IF im Gehirn von Personen im Alter von 60 Jahren sind und dass ihre Prävalenz sowie ihre Größe mit dem Alter zunehmen.9 ,38 ,39
Was den Verlust des Hirnvolumens betrifft, so wiesen 7,0 % der Teilnehmer unserer Studie einen Hirnvolumenverlust auf, der größer war als der für das Alter erwartete, und seine Prävalenz nahm mit zunehmendem Alter deutlich zu. In einer Studie mit älteren Teilnehmern (73 Jahre) war die Prävalenz des Hirnvolumenverlusts etwas höher (18 %) als in unserer Studie.7 In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass die Einschlusskriterien für unsere Studie hinsichtlich der Definition einer normalen Kognition sehr streng waren. Daher könnten Teilnehmer mit subklinischen kognitiven Beeinträchtigungen von der Studie ausgeschlossen worden sein, was zu einer geringeren Prävalenz kortikaler Atrophien geführt hätte. Im Allgemeinen wird der Verlust des Hirnvolumens nicht als IF betrachtet, da er bei älteren Menschen relativ normal ist.3 ,28 ,30 Wir betrachteten jedoch diejenigen mit einem Hirnvolumenverlust, der größer ist als der altersgemäß zu erwartende, als IF, da ihre Manifestation das Vorhandensein einer subklinischen Pathologie widerspiegeln kann. In der Tat ist bekannt, dass die Progressionsrate der globalen und regionalen Hirnatrophie mit einer zukünftigen kognitiven Verschlechterung und der Umwandlung in eine Demenz einhergeht.40-42 Unerwarteterweise wiesen Personen ohne familiäre Anamnese einer Alzheimer-Erkrankung eine für ihr Alter höhere Prävalenz anormaler Hirnatrophien auf. Dieser Unterschied wurde jedoch durch Atrophien im Frontallappen verursacht und kann daher nicht auf eine frühe AD-Pathologie zurückgeführt werden. In Regionen, die bekanntermaßen von Alzheimer betroffen sind, wie dem Temporal- und Parietalkortex, wurden keine Unterschiede in der Atrophieprävalenz zwischen Teilnehmern mit und ohne bekannte Alzheimeranamnese gefunden.
In Bezug auf die geschlechtsspezifische Verteilung der IF wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern in der Prävalenz von Hirnvolumenverlusten, die bei Männern häufiger auftraten, und Neoplasien, die bei Frauen häufiger auftraten, gefunden. Bei letzteren waren, ähnlich wie in früheren Arbeiten,3 ,7-9 ,13 ,28 Meningeome der häufigste neoplastische Hirnbefund (1,7 %). Berichten zufolge ist die Inzidenz von Meningeomen bei Frauen etwa dreimal so hoch, wobei der größte Unterschied zwischen dem 30. und 59. Lebensjahr beobachtet wurde.43 Die in unserer Studie gefundene höhere Prävalenz von Meningeomen als in einer früheren Studie (0,9 % in Ref. 13) kann auf die Verwendung von MRTs mit höherer räumlicher Auflösung zurückgeführt werden. Asymptomatische Meningeome erfordern eine engmaschige klinische und radiologische Überwachung, um schnell wachsende Tumore auszuschließen.43
Unsere Stichprobe wurde durch ein sehr genaues Screening-Verfahren ausgewählt, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer klinisch und kognitiv normal waren. Obwohl Chiari-Malformationen ein Ausschlusskriterium darstellten, fanden wir sechs Teilnehmer, die nicht wussten, dass sie eine solche hatten. Eine weitere Stärke unserer Studie, die möglicherweise zu einer höheren berichteten Prävalenz führt, ist, dass das MRT-Protokoll für alle Teilnehmer einheitlich war und hochauflösende MRT-Sequenzen verwendet wurden. Außerdem wurden alle Bilder von demselben Neuroradiologen begutachtet, wodurch die Homogenität der Ergebnisse und Berichte maximiert wurde. Die Erfahrung des Untersuchers ist ein weiterer Faktor, der sich auf die Erkennung von IF auswirkt.13 ,29-34 ,44-46
Die strengen Rekrutierungskriterien der ALFA-Studie können die wichtigste Einschränkung dieser Studie darstellen, da die hier berichteten Ergebnisse möglicherweise nicht die Prävalenz von IF in der Allgemeinbevölkerung widerspiegeln. Ein größerer Prozentsatz unserer Probanden waren Nachkommen ersten Grades von Patienten mit Alzheimer, als dies in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten wäre. Daher sollten unsere Prävalenzschätzungen nicht aus einer epidemiologischen Perspektive betrachtet werden, sondern sind für die Planung von Studien zur Alzheimer-Prävention von Interesse. Eine weitere Einschränkung ist die Operationalisierung des Status der Familienanamnese als Bereicherungskriterium für diese Studien. Idealerweise sollte die Familienanamnese durch klinische Aufzeichnungen gestützt werden, die möglicherweise schwer zugänglich sind. In unserer Kohorte wurden 53 % der Fälle mit positiver Familienanamnese durch bestätigte medizinische Aufzeichnungen gestützt. Darüber hinaus besteht eine gewisse Willkür bei der Festlegung eines Grenzwerts für das Alter, in dem die Alzheimer-Erkrankung im Indexfall auftritt, um den Status einer positiven Familienanamnese zu bestimmen, und die Wahl unterschiedlicher Grenzwerte kann sich auf die beobachteten Prävalenzschätzungen auswirken. In der ALFA-Kohorte wurde dieser Schwellenwert auf <75 Jahre festgelegt, und zwar auf der Grundlage früherer Literatur, die darauf hinweist, dass das Alter des Auftretens von Alzheimer im Indexfall begrenzt werden muss, da eine Demenz, die in sehr hohem Alter auftritt, weniger wahrscheinlich eine starke genetische Komponente hat.47 ,48 Dieser Grenzwert von 75 Jahren wurde von uns und anderen Studien verwendet, die mehrere Anfälligkeitsloci zu einem globalen genetischen Risikoscore kombinieren, um die Vorhersage von Personen mit einem Risiko für Alzheimer zu verbessern.49
Es gibt immer noch eine offene Debatte über die Offenlegung von IF gegenüber Teilnehmern an bildgebenden Studien, da es immer noch an Beweisen mangelt, auf die man sich stützen kann, wenn es um die Abwägung von Schaden und Nutzen bei der Information von Forschungsteilnehmern über Ergebnisse geht.5 In der vorhandenen Literatur wurde der Wille der Teilnehmer in medizinischen und nicht-medizinischen Umfeldern, informiert zu werden, bewertet. So gaben bei einer 2005 in den USA durchgeführten Umfrage unter Studienteilnehmern 90 % von 105 Befragten an, dass sie über jede IF informiert werden möchten, wobei 60 % es vorzogen, dass dies durch einen Arzt des Forschungsteams geschieht.50 In jedem Fall sind weitere Forschungsarbeiten zum besseren Verständnis der klinischen und ethischen Implikationen von IF und ihrer Offenlegung erforderlich, um evidenzbasierte Strategien für ihren Umgang mit ihnen zu entwickeln. In unserer Studie wurden die Probanden über unsere Politik der Offenlegung nicht klinisch relevanter Befunde informiert und stimmten dem mit ihrer Unterschrift auf der Einverständniserklärung zur Studie zu. Alle Teilnehmer erhielten einen radiologischen Bericht über ihr MRT (nicht nur diejenigen, die einen Befund hatten (ob klinisch relevant oder nicht), sondern auch diejenigen, die überhaupt keinen Befund hatten). Ein geschulter Arzt erläuterte den Teilnehmern die Befunde, um sie über ihre klinische Relevanz oder deren Fehlen aufzuklären. Klinisch relevante Befunde wurden zur fachärztlichen Weiterbehandlung überwiesen. Nicht klinisch relevante Befunde wurden ebenfalls gemeldet, und die Probanden wurden durch eine Beratungsstelle unterstützt, falls sie weitere Fragen hatten oder zusätzliche Erläuterungen benötigten. Auch wenn wir die psychologischen Auswirkungen der Offenlegung nicht klinisch relevanter Befunde nicht gemessen haben, ist es erwähnenswert, dass von den 65 Ereignissen keiner diese Beratungsstelle jemals in Anspruch genommen hat. Im Allgemeinen konnten wir keinen Fall feststellen, in dem die Offenlegung Unannehmlichkeiten verursachte: Die Teilnehmer nahmen die Informationen zur Kenntnis und empfanden das Feedback als positiv. Dennoch wäre es interessant, die psychologischen Auswirkungen der Kenntnis dieser Befunde auf die Lebensqualität dieser Teilnehmer zu untersuchen.
Zusammenfassend beschreiben wir hier, dass MRT-Untersuchungen des Gehirns von gesunden Teilnehmern mittleren Alters eine relativ hohe Prävalenz von IF (27,0 %) zeigen, selbst wenn man Personen mit subtilen kognitiven Veränderungen ausschließt. Insgesamt wurde eine positive Korrelation zwischen der Prävalenz von IF und zunehmendem Alter festgestellt, und innerhalb spezifischer IF-Kategorien nahm die Prävalenz von relevanten WMH, Lakunen und Hirnvolumenverlusten mit dem Alter signifikant zu. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern in der allgemeinen Prävalenz von IF festgestellt. Allerdings traten Hirnvolumenverluste häufiger bei Männern und Neoplasien häufiger bei Frauen auf.
Die wichtigste Einschränkung dieser Studie sind die besonderen Rekrutierungskriterien des ALFA-Projekts, die gegen eine Verallgemeinerung unserer Daten auf die Allgemeinbevölkerung sprechen. Darüber hinaus könnte die Schwierigkeit, einen Grenzwert für das Alter des Auftretens der Alzheimer-Krankheit im Indexfall festzulegen, einen Einfluss darauf haben, ob IF bei Verwandten ersten Grades von Alzheimer-Patienten häufiger vorkommt. Nichtsdestotrotz ist es erwähnenswert, dass die meisten unserer Teilnehmer Nachkommen ersten Grades von Patienten mit Alzheimer sind, und daher sind die hier vorgestellten Ergebnisse von besonderer Relevanz für neue bildgebende Studien im Zusammenhang mit der Alzheimer-Prävention bei kognitiv gesunden Teilnehmern mittleren Alters.