Virala vektorer har naturliga värdcellspopulationer som de infekterar mest effektivt. Retrovirus har begränsade naturliga värdcellsintervall, och även om adenovirus och adenoassocierat virus kan infektera ett relativt bredare spektrum av celler på ett effektivt sätt, är vissa celltyper också refraktära mot infektion av dessa virus. Fastsättning och inträde i en mottaglig cell förmedlas av proteinhöljet på virusets yta.
Retrovirus och adeno-associerade virus har ett enda protein som täcker deras membran, medan adenovirus är täckt av både ett höljeprotein och fibrer som sträcker sig bort från virusets yta. Höljeproteinerna på vart och ett av dessa virus binder till molekyler på cellytan, t.ex. heparinsulfat, som lokaliserar dem på ytan av den potentiella värden, samt till den specifika proteinreceptorn som antingen inducerar strukturella förändringar i virusproteinet som främjar inträde, eller lokaliserar viruset i endosomerna, där försurning av lumen (anatomi) inducerar denna omviktning av virushöljet. I båda fallen kräver inträdet i potentiella värdceller en gynnsam interaktion mellan ett protein på virusets yta och ett protein på cellens yta.
För genterapi kan man antingen vilja begränsa eller utöka antalet celler som är mottagliga för transduktion med en genterapivektor. För detta ändamål har många vektorer utvecklats där de endogena virushöljeproteinerna har ersatts av antingen höljeproteiner från andra virus eller av chimära proteiner. Sådana chimärer skulle bestå av de delar av virusproteinet som är nödvändiga för att införlivas i virionen samt sekvenser som är avsedda att interagera med specifika värdcellsproteiner. Virus där höljeproteinerna har ersatts enligt beskrivningen kallas pseudotypade virus.
Den mest populära retrovirala vektorn för användning i genterapiförsök har till exempel varit lentiviruset Simian immunodeficiency virus som har belagts med höljeproteinerna, G-proteinet, från Vesicular Stomatitus virus. Denna vektor kallas VSV G-pseudotypt lentivirus och infekterar en nästan universell uppsättning celler. Denna tropism är karakteristisk för VSV:s G-protein som denna vektor är belagd med.
Många försök har gjorts för att begränsa virala vektorers tropism till en eller ett fåtal värdcellspopulationer. Detta framsteg skulle möjliggöra systemisk administrering av en relativt liten mängd vektor. Potentialen för cellmodifiering utanför måltavlan skulle vara begränsad, liksom många farhågor från det medicinska samfundet. De flesta försök att begränsa tropismen har använt chimära kuvertproteiner med antikroppsfragment. Dessa vektorer är mycket lovande för utvecklingen av genterapier av typen ”magic bullet”.