US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Cirka 43 % av kvinnorna i USA i åldrarna 18-59 år upplever sexuell dysfunktion. Hypoaktiv sexuell luststörning (HSDD) kännetecknas av avsaknad av sexuella fantasier och önskan om sexuell aktivitet. Manlig sexuell dysfunktion har undersökts i stor utsträckning, men det finns färre bevis för behandling av HSDD hos kvinnor, särskilt när det gäller användningen av androgenbehandling. Det finns inga FDA-godkända testosteronbehandlingar för kvinnor, trots att 4 miljoner recept har skrivits ut off-label för HSDD. Detta understryker behovet av mer forskning om säkerhet, effektivitet, biverkningar och överföringsfrågor.
Under 2011 konstaterade FDA Reproductive and Urologic Drug Products Advisory Committee (rådgivande kommitté för reproduktiva och urologiska läkemedelsprodukter) att hypoaktiv sexuell luststörning (HSDD) är ett betydande medicinskt tillstånd för kvinnor. HSDD, som anses vara en form av sexuell dysfunktion, kännetecknas av avsaknad av sexuella fantasier och lust till sexuell aktivitet, enligt bedömning av en kliniker. År 1999 rapporterades att andelen amerikanska kvinnor i åldern 18-59 år med sexuell dysfunktion var 43 %.1 HSDD hos kvinnor kan inte diagnostiseras genom att bedöma nivån av cirkulerande könshormoner, t.ex. testosteron; vissa kvinnor med låga testosteronnivåer upplever inga lustproblem, och de flesta kvinnor med HSDD har normala testosteronnivåer. Manlig sexuell dysfunktion har undersökts i stor utsträckning, men det finns färre bevis som behandlar behandlingen av HSDD hos kvinnor, särskilt när det gäller användningen av androgenbehandling. Komplexiteten hos de faktorer som är inblandade i HSDD och bristen på medvetenhet om att låg lust i samband med ångest är ett medicinskt tillstånd har bromsat utvecklingen av läkemedel som är särskilt utformade för kvinnor.
Testosteron anses vara det viktigaste hormonet som ligger till grund för sexuell lust hos både män och kvinnor. Hos friska kvinnor har fria testosteronnivåer kopplats till sexuell lust och antiandrogenbehandling har kopplats till förlust av sexuell lust.2 Kombinationer av orala förestrade östrogener och metyltestosteron, inklusive Estratest och Estratest HS (halv styrka), har marknadsförts i USA sedan 1964. Dessa produkter är avsedda för behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom i samband med klimakteriet hos kvinnliga patienter vars symtom inte har lindrats av enbart östrogener. Det finns inga testosteronpiller, -plåster eller -geler som för närvarande är godkända av FDA för behandling av sexuell dysfunktion hos kvinnor.
Transdermala testosterongeler introducerades i USA år 2000. Två geler är godkända i USA för män: AndroGel och Testim (1 %). Dessa topiskt applicerade produkter är ett gynnsamt och populärt sätt för testosteronersättningsterapi. Den vanliga startdosen för testosterongeler hos män är 50 till 60 mg per dag. Undersökningsdata om förskrivning av testosteron av amerikanska läkare 2009 visade att cirka 4 miljoner recept på orala östrogen/androgen-läkemedel, sammansatt testosteron eller märktestosteron som godkänts för användning hos män skrevs ut utanför märkningen för kvinnor.3 Eftersom de kommersiellt tillgängliga doserna är för starka för kvinnor behandlas kvinnliga patienter vanligen med testosteron som är sammansatt i en dos på 0,5 till 2 mg per dag.
För postmenopausala kvinnor med sekundär HSDD rapporterades administrering av androgener, testosteronplåster eller en kombination av östrogen och metyltestosteron vara måttligt fördelaktigt.4 Tillverkare har försökt få FDA-godkännande av två testosteronprodukter för HSDD; båda har dock nekats. Den första produkten, Intrinsa – ett testosteronplåster på 300 mg/24 timmar som utvecklats av Procter & Gamble – lyckades inte få ett godkännande efter fas III-studier på grund av problem med den långsiktiga säkerheten.5 Produkten har dock godkänts av Europeiska läkemedelsmyndigheten för behandling av HSDD hos kvinnor som genomgår bilateral ooforektomi och hysterektomi (dvs. kirurgiskt inducerad menopaus) och som får samtidig östrogenbehandling. Den andra produkten, LibiGel, var en hydroalkoholisk gel med 1 % testosteron som applicerades i ärtstora mängder på ett litet hudområde på överarmen. LibiGel, som administrerades en gång dagligen, ökade serumnivåerna av fritt testosteron hos postmenopausala kvinnor till samma testosteronnivå som hos yngre, premenopausala kvinnor.6 FDA avslutade BioSante Pharmaceuticals försök med LibiGel baserat på en första analys av försöksdata som visade på icke-signifikanta skillnader mellan behandlings- och placeboarmarna för de sekundära effektmåtten.7
Testosteronproduktion och metabolism hos kvinnor
Testosteron är viktigt för kvinnor eftersom det är en viktig prekursor för östradiolproduktionen. Hos kvinnor före klimakteriet är de cirkulerande testosteronnivåerna ungefär 10 gånger högre än östradiolnivåerna.2 Det normala intervallet för testosteron hos kvinnor är 15 till 70 ng/dl, och när kvinnor når 40-årsåldern är testosteronnivåerna i blodet ungefär hälften så låga som i 20-årsåldern.2
Ungefär en tredjedel av det cirkulerande testosteronet kommer direkt från äggstockarna; de återstående två tredjedelarna härrör från perifer omvandling av prekursorer från äggstockarna och binjurarna. Eftersom äggstockarna står för ungefär 50 % av det cirkulerande testosteronet minskar bilateral ooforektomi testosteronnivåerna avsevärt.8,9 Däremot är spontan menopaus inte förknippad med någon betydande förändring av de cirkulerande testosteronnivåerna. Den postmenopausala äggstocken tycks producera testosteron under hela livet, även om inte alla studier är överens.8,9
En rad faktorer kan leda till minskade testosteronnivåer hos kvinnor. Se TABELL 1 för en sammanfattning.10
Fördelar och nackdelar med testosteronanvändning hos kvinnor
Flera randomiserade, kontrollerade studier av exogen testosteronbehandling hos postmenopausala kvinnor föreslog förbättringar av sexuell lust, sexuell responsivitet och frekvens av sexuell aktivitet.11-14 Med undantag för en särskild testosteron-alone-arm i en studie som inte innehöll några uppgifter om biverkningar, kombinerade dessa studier testosteron med antingen östrogenbehandling eller, för kvinnor med intakt livmoder, östrogen-gestagenbehandling.11-15 Men trots fynd av kortsiktig effekt för testosteronbehandling hos kvinnor saknas granskningar av säkerheten i långtidsstudier.
Möjliga gynnsamma effekter av testosteronbehandling, såsom minskad risk för frakturer och förbättrad kognitiv funktion, kräver ytterligare forskning. Det är svårt att veta vilken administreringsväg som är mest fördelaktig, men transdermal applicering har flera fördelar jämfört med andra administreringsformer. När testosteron tas oralt sker en omfattande förstapassmetabolism i levern, vilket skulle förhindras med topisk applicering. IM-injektioner är invasiva, men topiska geler är smärtfria och lätta att applicera. Det finns toppar och dalar i samband med injektioner, medan den topiska metoden förblir konstant. Med plåster finns det en begränsad exponering för läkemedlet, men denna modalitet är ofta förknippad med reaktioner på applikationsstället, och plåstret är synligt på huden.16
Begränsningar av testosteronbehandling hos kvinnor inkluderar de många olika biverkningarna, kontraindikationerna och farhågorna om långtidsanvändning. Dessa faktorer har försenat utvecklingen av ett effektivt och säkert behandlingsalternativ för HSDD och andra kvinnliga sjukdomar, inklusive primär ovarieinsufficiens (POI). POI är en sjukdom som åtföljs av infertilitet, depression, ökad risk för osteoporos och kardiovaskulära sjukdomar. Jämfört med kvinnor med normal äggstocksfunktion har de med POI minskad äggstocksproduktion av östradiol och progesteron och minskade cirkulerande nivåer av androgener.17 Testosteronproduktionen är otillräcklig vid denna störning, så testosteronbehandling skulle vara en förnuftig metod för att återställa de cirkulerande testosteronnivåerna till ett normalt intervall.
Och även om studierna har visat på fördelar med testosteronanvändning finns det kontraindikationer för dess användning hos kvinnor. Kvinnor som kan bli gravida bör undvika testosteronbehandling, eftersom dess användning under graviditet introducerar risken för utveckling av manliga drag hos ett kvinnligt foster. Testosteronbehandling bör också undvikas hos kvinnor som har eller har haft bröst- eller livmodercancer, har högt kolesterol eller hjärtsjukdom eller har leversjukdom.2
En studie som använde kombinerade östrogen- och testosteronpreparat för behandling visade på ovanliga biverkningar i form av alopeci, akne och hirsutism, även om dessa biverkningar är beroende av doseringen och varaktigheten.15 Låga incidensfrekvenser av djup röst, fet hud, akne och manligt mönstrat håravfall har hittats i ett par kontrollerade studier. Virilisering kan förekomma vid högre dosering av testosteron än normalt, men det är ovanligt och reversibelt.18 Kvinnor som använder den lägsta effektiva dosen av testosteron har inte visat sig uppleva biverkningar eller oönskade händelser. Ökade doser leder oundvikligen till ovan nämnda biverkningar samt ökad hårväxt.11-15
Testosterontransfer
Transfer är den direkta eller indirekta förflyttningen av testosteron från patientens hud till någon eller något annat. Överföringsfrågor har studerats ingående hos män, vilket ledde till att FDA utfärdade en black box-varning för testosteronprodukter angående hotet om virilisering från topiska doseringsformer.19,20 Överföring har däremot inte genomgått någon djupgående studie hos kvinnor. Överföring till partner, familjemedlemmar, vänner, barn eller djur kan vara ett problem. Det finns dokumenterade fall av överföring hos män, men det finns inga studier som dokumenterar överföring från kvinnor som genomgår testosteronbehandling.
För att förhindra överföring är det bäst att undvika all kontakt tills läkemedlet antingen absorberats helt eller tvättats rent. Den tid som krävs för absorption varierar från produkt till produkt, men varje produkt levereras med en läkemedelsguide som bör läsas helt och hållet före användning. Om hud-till-hud-kontakt med en annan person eller ett djur inte kan undvikas, minskar risken för överföring genom att täcka appliceringsstället med kläder. Om oavsiktlig kontakt sker, tvätta omedelbart de drabbade områdena med tvål och vatten. Det är viktigt att notera att hud-till-hudkontakt inte är den enda överföringsmetoden. Försiktighet bör iakttas när det gäller delade livlösa föremål samt rester på möbler, lakan och kläder. Viktiga förebyggande metoder är att tvätta händerna omedelbart efter applicering, applicera läkemedlet endast på angivna områden, täcka området med kläder när det är torrt, rengöra området innan man sover på sängkläder och tvätta alla tyger som har kommit i kontakt med appliceringsstället.21
Det är viktigt att farmaceuterna instruerar patienterna om säker förvaring av alla deras läkemedel och utbildar dem om tecken och symtom på överföring. Förstorade genitalier, tidig utveckling av pubishår, ökad erektion eller libido och aggressivt beteende är tecken och symtom på tidig pubertet och oavsiktlig exponering. Kvinnor kommer att utveckla förändringar i kroppsbehåring eller en märkbar ökning av akne, vilket också är tecken och symtom på exponering. I sådana fall bör testosteronprodukten avbrytas och den primära vårdgivaren bör kontaktas.21
Slutsats
Sedan testosteronprodukterna dök upp på 1990-talet och transdermala geler år 2000 har det funnits flera godkända produkter på marknaden för testosteronsubstitutionsterapi hos män, men det finns för närvarande inga FDA-godkända produkter för kvinnor. Även om androgeninsufficiens är ett kliniskt symptom på flera olika sjukdomstillstånd hos män, anses androgen vara det primära hormon som ligger till grund för sexuell lust hos både män och kvinnor. Testosteron, tillsammans med östrogen och progesteron, är elementärt i utvecklingen av ökad libido hos kvinnor.
Minskad libido är ett vanligt klagomål bland kvinnor och är den främsta orsaken till flera sexuella dysfunktionsstörningar, såsom HSDD. Tillsammans med bristen på godkända behandlingar och bristen på kunskap och klinisk forskning om själva sjukdomstillstånden har en stor lucka lämnats i vården av kvinnliga patienter. Trots testosteronets uppenbara fördelar är det kontraindicerat i vissa kvinnliga populationer. Dessutom leder obekräftade doser till många oönskade potentiella biverkningar, och överföringsfrågor utgör fortfarande ett problem. Åtgärder kan vidtas för att förhindra överföring, precis som för män, och det är avgörande att kvinnor som får testosteronbehandling får lämplig och nödvändig rådgivning.
Androgenbehandling av kvinnor är ett viktigt ämne och har erkänts som sådant av flera grupper under de senaste åren.22 Även i avsaknad av FDA-godkännande är det uppenbart att testosteronbehandling har en viss användning i vissa kvinnliga populationer, men det behövs omfattande klinisk forskning om alla aspekter av ämnet för att kunna formulera riktlinjer om lämpliga indikationer, doser och säkerhet. Det rekommenderas att det medicinska samfundet fördjupar sig inte bara i androgenbehandling utan även i de tillstånd som kräver det. Ytterligare information om normala laboratorievärden och bedömningar av säkerheten och effekten av testosteronbehandling i alla populationer av kvinnor kommer att förbättra vår kunskapsbas avsevärt.
1. Guay A, Davis SR. Testosteroninsufficiens hos kvinnor: fakta eller fiktion? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Aktuella perspektiv på testosteronbehandling för kvinnor. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Utan FDA-godkänt testosteron för att behandla kvinnor med hypoaktiv sexuell luststörning förlitar sig leverantörer på off-label-förskrivning. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. Användning av dehydroepiandrosteron vid behandling av hypoaktiv sexuell luststörning: en rapport om könsskillnader. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa Advisory Committee Background Document Overview. Den 4 december 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Accessed July 17, 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosterone gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. The Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry to characterize the natural history and outcomes of women with hypoactive sexual desire disorder. Menopause. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Testosteronersättningsbehandling för hypogonadala män med SSRI-refraktär depression. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Effekten av ooforektomi på cirkulerande testosteron- och androstenedionnivåer hos patienter med endometriecancer. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterektomi, ooforektomi och endogena könshormonnivåer hos äldre kvinnor: Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Effekten av kombinerade implantat av östradiol och testosteron på libido hos postmenopausala kvinnor. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteron förstärker östradiols effekter på postmenopausal bentäthet och sexualitet. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with estrogen-only therapy: sexual behavior and neuroendocrine responses. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Jämförande effekter av orala förestrade östrogener med och utan metyltestosteron på endokrina profiler och dimensioner av sexuell funktion hos postmenopausala kvinnor med hypoaktiv sexuell lust. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen ökar den sexuella motivationen hos kvinnor: en prospektiv crossover-studie av sexsteroidadministration vid kirurgisk menopaus. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Effekter av fysiologisk testosteronbehandling på livskvalitet, självkänsla och humör hos kvinnor med primär ovarialinsufficiens. Menopause. January 27, 2014 .
19. FDA. Brev till Solvay Pharmaceuticals, Inc. angående ändringar av säkerhetsmärkning och Risk Evaluation and Mitigation Strategies for AndroGel. 7 maj 2009.
20. FDA. Brev till Auxilium Pharmaceuticals, Inc. om ändringar i säkerhetsmärkningen och Risk Evaluation and Mitigation Strategies för Testim. Den 7 maj 2009.
21. FDA. Läkemedelsguide: Testosteron Gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Tillgänglig den 17 juli 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.