PMC

Boala celiacă (DC) este o boală intestinală autoimună cronică cauzată de intoleranța la gluten . Ea se caracterizează prin enteropatie mediată imunitar, asociată cu maldigestie și malabsorbție a majorității nutrienților și vitaminelor. Prezentările clinice ale DC diferă în funcție de vârsta pacienților. Copiii cu vârsta mai mică de 2-3 ani suferă în majoritatea cazurilor de DC clasică, în timp ce copiii mai mari și adulții prezintă de obicei forme atipice . Până de curând, diagnosticul ferm al DC a fost stabilit pe baza biopsiei intestinului subțire; cu toate acestea, în 2012, Societatea Europeană de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriție Pediatrică (ESPGHAN) și-a reeditat ghidurile de diagnostic pentru DC la copii . Conform noilor recomandări (tabelul I), prezența anticorpilor IgA anti-transglutaminază intestinală 2 (TGA-IgA) este cel mai sensibil marker serologic, iar detectarea acestor anticorpi specifici împreună cu determinarea IgA totale ar trebui să fie primele teste atunci când se suspectează CD la copiii simptomatici.

În conformitate cu noile recomandări, diagnosticul de DC fără biopsie este permis în anumite cazuri . O astfel de abordare diagnostică se referă la pacienții care prezintă simptome clinice de CD și care îndeplinesc strict următoarele criterii: 1) TGA-IgA sunt foarte ridicate (mai mult de 10 ori limita superioară a valorilor normale), 2) pozitivitatea anticorpilor este verificată prin anticorpi IgA anti-endomysial (EMA) dintr-o probă de sânge prelevată separat de testul inițial, 3) haplotipurile HLA-DQ2 sau/și -DQ8 pozitive sunt confirmate prin teste genetice și 4) se observă răspunsul la o dietă fără gluten. Cu toate acestea, evaluarea histologică a specimenelor duodenale cu utilizarea clasificării Marsh-Oberhuber modificate este în continuare preferată în alte cazuri, inclusiv la pacienții cu deficit de IgA, la care sunt prezenți doar anticorpii din clasa IgG.

Criteriile histologice includ numărul de limfocite intraepiteliale (IEL) la 100 de enterocite din intestinul subțire, prezența hiperplaziei criptelor și/sau a atrofiei vilozitare. Numărul crescut de IEL este considerat de fapt cea mai importantă caracteristică histologică indicativă a DC, deoarece atrofia mucoasei intestinale mici cu absența vilozităților intestinale normale poate apărea în multe entități, cum ar fi boala de includere a microvilozităților, enteropatia autoimună, intoleranța la alimente (de exemplu, lapte de vacă, ouă sau soia) și gastroenterita eozinofilică . Anterior, CD era diagnosticată prin prezența vilozităților duodenale aplatizate (grad 3 conform scalei Marsh-Oberhuber). Noile criterii presupun că vilozitățile scurtate (grad 2) sunt suficiente pentru a recunoaște CD, iar boala trebuie suspectată la pacienții simptomatici cu un număr semnificativ crescut de IEL (> 30 la 100 de enterocite) . Noile criterii de diagnostic subliniază importanța determinării TGA-IgA, cu un rol de sprijin din partea EMA. Cu toate acestea, recomandările actuale nu au fost întotdeauna introduse, ceea ce ar putea duce la dificultăți în timpul procesului de diagnosticare.

Referim un caz de diagnostic dificil de CD la o adolescentă, la care examinarea EMA a fost efectuată ca prim test serologic.

O fată de 14 ani a fost internată la spitalul regional din cauza diareei cronice care persista de 5 săptămâni. Examenul fizic la internare nu a evidențiat anomalii în afară de un țesut subcutanat slab dezvoltat – atât masa corporală, cât și înălțimea la percentila 3. Testele de laborator au arătat leucocitoză și eozinofilie cu un nivel crescut de IgE. Pentru a exclude CD, s-au făcut EMA-uri, care au fost negative. Imagistica ecografică nu a arătat anomalii. Culturile fecale negative au exclus infecțiile gastrointestinale. Ținând cont de rezultatele de laborator de mai sus, s-a efectuat colonoscopie fără gastroduodenoscopie. Examenul histologic a arătat o inflamație cronică la nivelul intestinului gros cu infiltrate polimorfe, în care dominau eozinofilele. Fetiței, cu un diagnostic inițial la externare de colită ulcerativă (UC), i s-a administrat mesalazină și a fost trimisă la Departamentul de Gastroenterologie, Hepatologie și Tulburări de Alimentație al Institutului Memorial de Sănătate pentru Copii (CMHI) din Varșovia pentru a extinde bilanțul de diagnostic. La început, au fost efectuate teste serologice complete în conformitate cu ghidurile ESPGHAN pentru diagnosticul de CD (TGA-IgA, IgA totală și EMA, care au fost anterior negative). Au fost găsite IgA totale în limite normale, TGA-IgA crescută (22 U/ml; interval normal de până la 10 U/ml) și EMA ușor pozitivă în titrul 1: 5, dar negativă în titrul 1: 10. Au fost efectuate atât gastroduodenoscopie, cât și colonoscopie. Examenul histologic a evidențiat modificări patologice limitate la duoden. Deși vilozitățile duodenale erau formate în mod normal, cu absența inflamației (figura 1 A), numărul de IEL era crescut, variind de la 30 până la 50 de limfocite la 100 de enterocite (figura 1 B). Astfel, modificările histologice au fost clasificate ca fiind de gradul 1 în conformitate cu clasificarea Marsh-Oberhuber modificată. Nu au existat anomalii în interiorul intestinului gros; prin urmare, diagnosticul de UC a fost exclus și tratamentul cu mezalazină a fost întrerupt. A fost dispusă dieta obișnuită cu gluten, iar 6 luni mai târziu fata a fost readmisă la CMHI pentru a se efectua gastroduodenoscopia de control. De data aceasta, caracteristicile histopatologice au indicat în mod explicit CD și au fost clasificate ca fiind de gradul 3 C conform clasificării Marsh-Oberhuber. Fie în bulbul duodenal, fie în alte părți ale duodenului au fost observate vilozități aplatizate cu un număr semnificativ crescut de IEL (50 de limfocite la 100 de enterocite) și infiltrate polimorfe moderate în lamina proprie (figura 2). Testele serologice repetate au arătat un nivel crescut de TGA-IgA (16 U/ml) și EMA negativ în titrul 1: 5. În cele din urmă, a fost recunoscută CD. S-a dispus o dietă fără gluten și o vizită de urmărire la clinica ambulatorie de gastroenterologie. În prezent, fetița se simte bine, diareea a încetat, iar starea ei nutrițională s-a îmbunătățit.

Referim un caz de adolescentă de 14 ani ca exemplu de abordare nepotrivită față de antrenamentul de diagnosticare a CD. Deși noile ghiduri ESPGHAN au fost stabilite în urmă cu doi ani, există încă probleme legate de implementarea lor. Pacienta noastră a fost internată la spitalul regional din cauza diareei cronice, unde, pentru a exclude CD, a fost efectuată doar testarea EMA. Ca urmare a rezultatelor serologice negative și a suspiciunii de UC, a fost efectuată doar colonoscopia. În institutul nostru, screeningul serologic complet a arătat TGA-IgA pozitiv și EMA negativ în titru 1:10 (nu știm ce titru EMA a fost aplicat la spitalul regional, dar adesea diluția serică acceptată comercial este de 1:10). Multe studii confirmă faptul că TGA- IgA prezintă o sensibilitate mai mare decât EMA . În plus, imunoanalizele TGA sunt mai ușor de efectuat, mai puțin subiective și mai ușor de automatizat decât imunoanalizele EMA. Astfel, este mai probabil ca testele anti-TGA să fie oferite ca teste de screening de primă linie în evaluarea CD, nu numai la pacienții pediatrici, ci și la adulți . În prezent, EMA ar trebui să fie utilizat numai în cazuri selectate, atunci când diagnosticul de DC poate fi pus fără biopsie a intestinului subțire, adică la copiii și adolescenții cu simptome sugestive de DC și cu o concentrație ridicată de TGA-IgA > de 10 ori mai mare decât limita superioară normală . În această situație, pozitivitatea anticorpilor trebuie verificată prin EMA dintr-o probă de sânge prelevată cu o ocazie separată de testul inițial, pentru a evita rezultatele serologice fals-pozitive din cauza etichetării greșite a probelor de sânge sau a altor greșeli tehnice. În plus, atunci când diagnosticul de DC trebuie stabilit fără analiza histologică a specimenelor duodenale, trebuie efectuată o examinare moleculară a HLA pentru a confirma haplotipurile HLA-DQ2 și/sau HLA-DQ8. Observațiile noastre au arătat că, în aproximativ 20-30% din cazuri, CD poate fi recunoscută fără biopsie. Mai mult decât atât, în ultimii 2 ani, tot mai mulți copii au avut diagnosticul stabilit în acest mod la institutul nostru. Cu toate acestea, în cazul fetei descrise a fost necesară biopsia intestinului subțire. Probele duodenale obținute în urma primei biopsii au arătat doar un număr crescut de IEL limitat la duoden. Astfel, pacienta a putut fi diagnosticată doar cu așa-numitul tip potențial de CD (anticorpi specifici celiaci pozitivi și grad 1 conform scalei Marsh-Oberhuber), dar până în prezent nu există recomandări clare dacă în astfel de cazuri trebuie introdusă o dietă fără gluten. Deoarece pacientul nostru fusese deja tratat cu medicamente antiinflamatorii din cauza suspiciunii de colită și pentru a verifica efectul unei diete obișnuite, plină de gluten, asupra caracteristicilor histologice ale duodenului, endoscopia cu biopsie a fost repetată 6 luni mai târziu. De data aceasta, modificările histologice au confirmat în cele din urmă diagnosticul de CD. Este necesar să se sublinieze faptul că trăsăturile histologice în CD sunt petice și evoluează dinamic în funcție fie de doza de gluten ingerată, fie de durata expunerii la gluten . Mai mult, la unii pacienți, acestea apar doar în bulbul duodenal . De aceea, în timpul endoscopiei superioare ar trebui să se preleveze de preferință probe de țesut din bulb (cel puțin o probă) și din a doua sau a treia porțiune a duodenului (în total, cel puțin patru probe) . Cazul nostru arată că prezența unui TGA specific poate precede modificările histologice tipice din intestinul subțire, iar anomaliile mucoasei se dezvoltă în timp atunci când se aplică o dietă cu gluten normal. Astfel, la pacienții cu anticorpi specifici TGA-IgA pozitivi și lipsa modificărilor histologice specifice, ar trebui să se facă o biopsie de urmărire. Deși la pacientul nostru nu a fost efectuată examinarea HLA, la astfel de pacienți atipici, ar putea fi efectuată o testare moleculară datorită valorii sale predictive negative mari (aproximativ 99% dintre pacienți au haplotipul HLA-DQ2 și/sau HLA-DQ8) . Interesant este faptul că probele prelevate în timpul celei de-a doua colonoscopii prezentau caracteristici histologice normale, în timp ce la colonoscopia efectuată la spitalul regional se constatase o inflamație cronică cu infiltrate polimorfe și eozinofile la nivelul intestinului gros. Este dificil de explicat acest fenomen. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă ipoteza că debutul DC a fost inițiat de reacții inflamatorii/alergice la alți antigeni decât glutenul. Deși glutenul este principalul factor declanșator extern al DC, aportul său nu explică pe deplin patogeneza bolii. Boala se poate dezvolta în orice moment al vieții, indiferent de regimul alimentar – indiferent dacă acesta include sau nu proteine de gluten. Lahdenperä et al. au dovedit că o dietă fără gluten, care îmbunătățește leziunile mucoaselor, nu corectează activarea crescută a mediatorilor proinflamatori ai DC . Prin urmare, se crede că alți factori de mediu sunt implicați în inițierea și progresia proceselor patologice în DC. În cele din urmă, trebuie subliniat faptul că întreaga familie a unei persoane cu CD ar trebui să fie sub supraveghere medicală datorită încadrării acesteia într-un grup de risc ridicat pentru dezvoltarea bolii . Studiile noastre preliminare au arătat că aproximativ 6% din rudele de gradul întâi ale pacienților cu CD au CD nediagnosticată . Din păcate, depistarea CD pentru rudele apropiate ale unui pacient nu este acoperită de serviciul polonez de asigurări de sănătate.

Anticorpii TGA-IgA sunt markeri sensibili și specifici ai CD și, conform ghidurilor ESPGHAN, TGA-IgA ar trebui să fie detectată ca primul test serologic atunci când se suspectează CD la pacienții simptomatici cu niveluri normale de IgA.

.