DISCUSSÃO
Os achados sugeriram que o uso de metformina em pacientes com diabetes tipo 2 estava associado a um risco significativamente menor de demência, especialmente quando ela era usada há mais de 2 anos (Tabela 2). A redução do risco mostrou um padrão de dose-resposta e foi consistente nas análises de sensibilidade (Tabela 3). O menor risco de demência associado ao uso de metformina não foi afetado pelo ano de inscrição (Tabela 4).
Embora os mecanismos de redução do risco de demência associado ao uso de metformina não tenham sido completamente investigados, algumas ações biológicas da metformina poderiam explicar esse efeito benéfico. A metformina inibe a gluconeogênese no fígado e reduz a glicemia, ativando a via da cinase B1 (LKB1)/AMPK do fígado através da inibição do complexo da cadeia respiratória mitocondrial 1 . Estudos sugerem que a ativação da via dependente de AMPK no cérebro exerce efeitos neuroprotetores . A resistência insulínica com sinalização de insulina deficiente e diminuição do metabolismo da glicose é observada em pacientes com demência . A metformina melhora a resistência à insulina aumentando a expressão dos receptores de insulina e melhorando a atividade da tirosina quinase . Um estudo piloto randomizado, controlado por placebo, mostrou que a metformina era mensurável no líquido cefalorraquidiano com melhora da função cognitiva . O aumento da inflamação e do estresse oxidativo são alterações fisiopatológicas características no cérebro de pacientes com demência . As evidências sugerem que a metformina pode proteger o sistema cardíaco e vascular do estresse oxidativo e da inflamação através de vias dependentes e independentes da AMPK . Em linha com tais achados, estudos com animais sustentaram que o tratamento com metformina melhorou a função cognitiva em ratos com uma redução significativa da inflamação e do estresse oxidativo no cérebro . A upregulação da via do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) também tem sido implicada como um processo patológico importante que leva à doença de Alzheimer . A metformina é bem conhecida por seu efeito inibitório sobre o mTOR através da ativação do LKB1/AMPK . Embora um estudo laboratorial precoce tenha sugerido que a metformina aumentou a biogénese da amilóideβ nos tecidos neuronais, que pode ser potencialmente prejudicial para as células neuronais, este mesmo estudo mostrou que a metformina em combinação com a insulina reduziu os níveis de amilóideβ . Estudos mais recentes, pelo contrário, sugeriram que a metformina era neuroprotetora contra a disfunção mitocondrial induzida pela amilóideβ nas células-tronco neuronais humanas através de uma via dependente de AMPK e que a apoptose atenuada pela metformina induzida pela amilóideβ através da supressão da via da proteína c-Jun N-terminal kinases/mitogen ativada pela proteína quinase em neurônios hipocampais em cultura. As EDA podem ser responsáveis por demência em pacientes com diabetes com controle glicêmico deficiente . A metformina pode reduzir a formação de AGEs através da melhoria do controle glicêmico e, além disso, foi demonstrado que a metformina pode exercer um efeito necrófago sobre os AGEs . A desregulação do metabolismo lipídico e a disbiose da microbiota intestinal também têm sido implicadas como potenciais ligações entre o diabetes e a demência. A metformina pode reverter a resistência à insulina, melhorar a sinalização da insulina e corrigir o dismetabolismo lipídico . Estudos recentes também sugeriram que a metformina pode alterar a composição da microbiota intestinal com um aumento das espécies de Akkermansia levando a uma melhoria na resistência insulínica e redução na inflamação dos tecidos. O Prospective Diabetes Study do Reino Unido sustentou que a metformina pode ter um efeito cardioprotetor resultando na redução de eventos ateroscleróticos em pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 2 . Tem sido bem reconhecido que a aterosclerose tem um papel importante no desenvolvimento da demência vascular. Portanto, a metformina também pode reduzir o risco de demência através da sua ação antiaterogênica sobre o sistema vascular. Em conjunto, a metformina pode exercer seu efeito benéfico sobre a demência através da proteção vascular ou neuronal.
É interessante que pacientes no primeiro tertil de uso de metformina de curto prazo mostraram um risco significativamente maior de demência na análise de coorte combinada (Tabela 2). Como a obesidade é um dos principais fatores de risco associados a um risco aumentado de demência e a metformina é fortemente indicada para pacientes diabéticos com obesidade, o risco aumentado no primeiro tertil pode ter sido transferido de pacientes com obesidade que foram iniciados pela primeira vez com o tratamento com metformina.
Estudos farmacoepidemiológicos avaliando resultados clínicos relacionados a medicamentos usando bancos de dados administrativos podem sofrer de limitações metodológicas. Estas incluem viés de usuário prevalente, viés de tempo imortal e confuso por indicação. Basicamente, essas limitações potenciais foram cuidadosamente abordadas no presente estudo.
O problema do viés de usuário prevalente tem sido evitado através do registro de pacientes com diabetes recém-diagnosticado e novos usuários de metformina. Os impactos potenciais resultantes do uso de outras drogas antidiabéticas antes do início da metformina também foram evitados ao incluir apenas pacientes que tinham sido tratados com metformina como a primeira droga antidiabética em todos os usuários (Figura 1). Considerando que a exclusão desses pacientes poderia introduzir outro viés de seleção, análises secundárias foram conduzidas sem excluir esses pacientes. A razão de perigo global para a coorte inigualável foi de 0,508 (0,471-0,549), e as razões de perigo para os respectivos tertis de duração acumulada da metformina foram de 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) e 0,261 (0,239-0,285). Para a coorte combinada, o índice de perigo global foi de 0,661 (0,590-0,742) e os índices de perigo para os respectivos tertiles foram de 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) e 0,312 (0,254-0,385). Portanto, os resultados do estudo foram robustos e não seriam afetados pela inclusão ou exclusão desses pacientes.
A atribuição inadequada do status do tratamento e do tempo de seguimento pode introduzir um viés de tempo imortal ao incluir o chamado tempo imortal (o período de seguimento durante o qual o resultado não pode acontecer) no cálculo do período de seguimento . No presente estudo, é pouco provável que se inclua o diagnóstico ambíguo da diabetes, inscrevendo apenas aqueles que foram prescritos medicamentos antidiabéticos por 2 ou mais vezes (Figura 1). O status do tratamento também foi menos provavelmente mal classificado porque o NHI é um sistema universal de saúde em Taiwan e todas as informações de prescrição foram mantidas durante todo o período desde a implementação do NHI. Portanto, a abordagem utilizada no presente estudo evitou o diagnóstico errado da diabetes e a classificação errada do status do tratamento.
Outras vezes, a exclusão de pacientes com um período de acompanhamento de <180 dias (Figura 1) evitou a atribuição inadequada do tempo de acompanhamento durante o período inicial de “tempo imortal”. O tempo imortal entre o diagnóstico de diabetes e o início do uso de medicamentos antidiabéticos não foi, na verdade, calculado nos anos-pessoa de acompanhamento. Lévesque et al. apontaram outra fonte potencial de tempo imortal que pode ser introduzida durante o período de espera entre a prescrição e a dispensação de medicamentos quando os pacientes têm alta do hospital. Vale ressaltar que isso não ocorreria no presente estudo, pois todos os pacientes foram internados em ambulatório. Mesmo que os pacientes estivessem inscritos nos hospitais, este tempo imortal também não ocorreria em Taiwan, pois todos os medicamentos de alta podem ser obtidos diretamente dos hospitais quando os pacientes têm alta.
Vale ressaltar que o tempo imortal pode ser introduzido quando a duração acumulada aumenta, pois os pacientes deveriam ter vivido o suficiente sem desenvolvimento de demência até o momento da duração acumulada. Lévesque et al. apontaram que existe uma “relação direta entre o período imortal e a magnitude do viés” . Portanto, a magnitude das relações de risco no segundo e terceiro tertiles (Tabela 2) deve ser interpretada com mais cautela e o efeito dose-resposta não pôde ser totalmente esclarecido no presente estudo.
Confounding by indication could be much reduced by demonstrate the beneficial effects of metformin in both the unmatched original cohort and the PS-matched cohort (Table 2), by modeling with Cox regression incorporated with IPTW (Table 2), and by showing a lack of potential residual confounding by calculating the standardized differences and none of the covariates had a value >10% in the matched cohort (Table 1).
Muito tamanho de amostra, viés de usuário prevalente, viés de tempo imortal, confuso por indicação, falta de análise dose-resposta e grupo controle inadequado podem ser vistos em estudos anteriores. Por exemplo, o estudo de Hsu et al. comparou o risco de demência em subgrupos de pacientes com diabetes com o uso de sulfonilureias apenas, metformina apenas e sulfonilureia mais metformina para um grupo de pacientes com diabetes sem o uso de qualquer droga antidiabética pode ter incluído um grupo controle inadequado sem o uso de qualquer droga antidiabética. Além disso, o viés de usuário prevalente e o viés de tempo imortal não foram bem abordados. O estudo de Cheng et al. incluiu um número muito pequeno de novos pacientes com diabetes que tinham usado somente metformina (n=1033), sulfonilureias (n=796) ou TZDs (n=28) e comparou usuários de sulfonilureias ou TZDs a usuários de metformina. Este estudo tem limitações de tamanho de amostra pequeno, falta de análise dose-resposta e risco potencial de viés de tempo imortal e confuso por indicação. Kuan et al. incluíram pacientes com diabetes recém-estabelecidos identificados a partir da coorte do banco de dados LHID2000 liberado pelo Bureau of NHI e definiram usuários de metformina como qualquer uso de pelo menos 90 dias (n=4651) e não-usuários como nunca usando metformina (n=4651) durante o ano de base de 2000 . A base de dados LHID2000 foi formada por uma coorte de 1 milhão de segurados que aderiram ao NHI no ano 2000 e não inclui ninguém que tenha nascido ou que tenha aderido ao NHI depois do ano 2000. Portanto, a contaminação do uso de outras drogas antidiabéticas para usuários e não usuários de metformina na linha de base foi inevitável durante o longo período de acompanhamento até 31 de dezembro de 2010. O estudo de caso-controle correspondente de Imfeld et al. incluiu 7086 casos de incidentes da doença de Alzheimer diagnosticados entre 1998 e 2008 e um número comparável de controles sem demência e que coincidiram em idade, sexo, prática geral, tempo de calendário e anos de história na Base de Dados de Pesquisa de Prática Geral do Reino Unido. Devido à natureza transversal do desenho do caso-controle, só foi possível estimar os rácios de probabilidade, e não foi possível excluir completamente o risco potencial de viés prevalecente do usuário, viés imortal do tempo e confuso por indicação neste estudo porque estes não tinham sido bem tratados. O estudo de Singapura de Ng et al. mostrando uma melhora na função cognitiva em usuários de metformina e o estudo clínico australiano mostrando um risco significativamente maior de demência associada ao uso de metformina não foram estudos de base populacional. Além disso, ambos registraram amostras muito pequenas e avaliaram a função cognitiva em vez do risco de demência. Ambos certamente podem sofrer do risco potencial de viés e confusão comumente vistos em grandes estudos farmacoepidemiológicos.
Embora comparado a estudos anteriores, o presente estudo tem uma força combinada de incluir grandes amostras de usuários de metformina e pacientes com demência, abordando a maioria das limitações metodológicas associadas a estudos farmacoepidemiológicos e investigando o efeito potencial da dose-resposta em um desenho de acompanhamento. O estudo tem méritos adicionais de utilizar uma base de dados nacional que abrange >99% da população. Portanto, os resultados podem ser facilmente generalizados a toda a população. O uso dos registos médicos reduziu significativamente os potenciais enviesamentos relacionados com a auto-relatação. O viés de detecção devido a diferentes status socioeconômico foi menos provável porque o compartilhamento do custo do medicamento é baixo no NHI de Taiwan e que sempre pode ser dispensado em pacientes com certas condições como domicílio de baixa renda, veteranos ou recebendo remédios para doenças crônicas.
As limitações do estudo podem incluir a falta de dados bioquímicos e a falta de dados de medição de alguns confundidores como fatores antropométricos, tabagismo, consumo de álcool, estilo de vida, status nutricional, padrão alimentar, histórico familiar e parâmetros genéticos (como o genótipo Apo E4). Além disso, não dispomos de dados de IDA para análises.
Em resumo, o presente estudo suporta um efeito benéfico da metformina na prevenção da demência em pacientes com diabetes tipo 2. Os achados dão razões para a realização de ensaios clínicos para provar tal efeito. Dado que a metformina é segura e barata e não causaria hipoglicemia quando usada como monoterapia, sua utilidade para a prevenção da demência tanto em pacientes com diabetes quanto em pessoas sem diabetes é digna de uma investigação aprofundada.