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Doença celíaca (DC) é uma doença intestinal auto-imune crônica causada pela intolerância ao glúten . Caracteriza-se por enteropatia imunológica, associada à má digestão e má absorção da maioria dos nutrientes e vitaminas. As apresentações clínicas da DC diferem em função da idade dos pacientes. Crianças com menos de 2-3 anos de idade na maioria dos casos sofrem de DC clássica, enquanto crianças mais velhas e adultos geralmente apresentam formas atípicas . Até recentemente, o diagnóstico firme da DC foi estabelecido com base na biópsia do intestino delgado; entretanto, em 2012 a Sociedade Européia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) reeditou suas diretrizes de diagnóstico da DC em crianças. De acordo com as novas recomendações (Tabela I), a presença do anticorpo anti-transglutaminase 2 IgA (TGA-IgA) é o marcador serológico mais sensível, e a detecção desses anticorpos específicos juntamente com a determinação de IgA total devem ser os primeiros testes quando há suspeita de DC em crianças sintomáticas.

De acordo com as novas recomendações, o diagnóstico de DC sem biópsia é permitido em certos casos . Tal abordagem diagnóstica diz respeito aos pacientes que apresentam sintomas clínicos de DC e preenchem rigorosamente os seguintes critérios: 1) TGA-IgA são altamente elevadas (superiores a 10 vezes o limite superior dos valores normais), 2) a positividade de anticorpos é verificada por anticorpos anti-endomísio IgA (EMA) a partir de uma amostra de sangue retirada separadamente do teste inicial, 3) haplotipos HLA-DQ2 ou/e -DQ8 positivos são confirmados por testes genéticos, e 4) a resposta a uma dieta livre de glúten é observada. No entanto, a avaliação histológica de amostras duodenais com o uso da classificação Marsh-Oberhuber modificada ainda é preferida em outros casos, incluindo pacientes com deficiência de IgA, nos quais apenas os anticorpos da classe IgG estão presentes.

Os critérios histológicos incluem o número de linfócitos intra-epiteliais (IEL) por 100 enterócitos no intestino delgado, a presença de hiperplasia da cripta, e/ou atrofia das vilosidades. O aumento do número de IEL é na verdade considerado a característica histológica mais importante indicativa da DC porque a atrofia da mucosa do intestino delgado com ausência de vilosidades intestinais normais pode ocorrer em muitas entidades como a doença de inclusão de microvilosidades, enteropatia auto-imune, intolerância à alimentação (por exemplo, leite de vaca, ovos ou soja) e gastroenterite eosinofílica. Anteriormente, a DC foi diagnosticada com a presença de vilosidades duodenais achatadas (grau 3 de acordo com a escala de Marsh-Oberhuber). Os novos critérios assumem que vilosidades encurtadas (grau 2) são suficientes para reconhecer a DC, e a doença deve ser suspeita em pacientes sintomáticos com um número significativamente aumentado de IEL (> 30 por 100 enterócitos) . Os novos critérios diagnósticos enfatizam a importância da determinação da TGA-IgA com um papel de apoio da EMA. No entanto, as recomendações atuais nem sempre foram introduzidas, o que poderia resultar em dificuldades durante o processo diagnóstico.

Relatamos um caso de diagnóstico desafiador de DC em uma adolescente, em que o exame de EMA foi feito como primeiro teste sorológico.

Uma jovem de 14 anos foi internada no hospital regional devido à persistência de diarréia crônica por 5 semanas. O exame físico na admissão não revelou anormalidades, além de tecido subcutâneo pouco desenvolvido – tanto a massa corporal quanto a altura no 3º percentil. Os exames laboratoriais mostraram leucocitose e eosinofilia com aumento do nível de IgE. Para excluir a DC, os EMAs foram feitos, e foram negativos. A ultra-sonografia não mostrou anormalidades. As culturas de fezes negativas excluíram infecções gastrointestinais. Tendo em conta os resultados laboratoriais acima referidos, foi realizada colonoscopia sem gastroduodenoscopia. O exame histológico mostrou inflamação crônica no intestino grosso com infiltrados polimórficos, nos quais predominavam os eosinófilos. A menina, com diagnóstico inicial de alta da colite ulcerativa (UC), recebeu mesalazina e foi encaminhada ao Departamento de Gastroenterologia, Hepatologia e Transtornos Alimentares do Children’s Memorial Health Institute (CMHI) em Varsóvia para ampliar os trabalhos de diagnóstico. No início, foram realizados testes sorológicos completos de acordo com as diretrizes do ESPGHAN para diagnóstico da DC (TGA-IgA, IgA total e EMA, que anteriormente eram negativos). Foram encontradas IgA total dentro dos limites normais, TGA-IgA aumentada (22 U/ml; intervalo normal até 10 U/ml) e EMA ligeiramente positiva no título 1: 5, mas negativa no título 1: 10. Tanto a gastroduodenoscopia como a colonoscopia foram realizadas. O exame histológico revelou alterações patológicas restritas ao duodeno. Embora as vilosidades duodenais fossem normalmente formadas com ausência de inflamação (Figura 1 A), o número de IEL foi aumentado, variando de 30 a 50 linfócitos por 100 enterócitos (Figura 1 B). Assim, as alterações histológicas foram classificadas como grau 1, de acordo com a classificação de Marsh-Oberhuber modificada. Não houve anormalidades no intestino grosso; portanto, o diagnóstico de CU foi excluído e o tratamento com mesalazina foi descontinuado. A dieta normal com glúten cheio foi solicitada e, 6 meses depois, a menina foi readmitida no IMCH para realizar a gastroduodenoscopia de controle. Desta vez as características histopatológicas foram explicitamente indicativas de DC e classificadas como grau 3 C de acordo com a classificação de Marsh-Oberhuber. Tanto no bulbo duodenal quanto em outras partes do duodeno foram observadas vilosidades achatadas com número significativamente aumentado de IEL (50 linfócitos por 100 enterócitos) e infiltrados polimórficos moderados na lâmina própria (Figura 2). Os testes sorológicos repetidos mostraram aumento do nível de TGA-IgA (16 U/ml) e EMA negativo no título 1: 5. Finalmente, a DC foi reconhecida. Foi solicitada uma dieta sem glúten e uma visita de acompanhamento no ambulatório de gastroenterologia. Atualmente, a menina está indo bem, a diarréia parou e seu estado nutricional melhorou.

Relatamos um caso de adolescente de 14 anos como exemplo de uma abordagem inapropriada para o exercício diagnóstico da DC. Embora as novas diretrizes do ESPGHAN tenham sido estabelecidas há dois anos, ainda existem problemas com sua implementação. Nossa paciente foi internada no hospital regional devido a diarréia crônica, onde, para excluir a DC, apenas foi realizado o teste de EMA. Como consequência de resultados serológicos negativos e suspeita de UC, apenas foi realizada a colonoscopia. Em nosso Instituto, a triagem sorológica completa mostrou TGA-IgA positiva e EMA negativa no título 1: 10 (não sabemos qual título de EMA foi aplicado no hospital regional, mas muitas vezes a diluição sérica aceita comercialmente é 1: 10). Muitos estudos confirmam que a TGA-IgA apresenta maior sensibilidade do que a EMA. Além disso, os imunoensaios de TGA são mais fáceis de executar, menos subjetivos e mais suscetíveis à automação do que os imunoensaios de EMA. Assim, os testes anti-TGA são mais propensos a serem oferecidos como testes de triagem de primeira linha na avaliação da DC, não apenas em pacientes pediátricos, mas também em adultos . Atualmente, a EMA deve ser utilizada apenas em casos selecionados, quando o diagnóstico de DC pode ser feito sem biópsia de intestino delgado, ou seja, em crianças e adolescentes com sintomas sugestivos de DC e com alta concentração de TGA-IgA > 10 vezes o limite normal superior . Nesta situação, a positividade de anticorpos deve ser verificada por EMA a partir de uma amostra de sangue retirada em uma ocasião separada do teste inicial para evitar resultados serológicos falsos positivos devido à rotulagem incorreta de amostras de sangue ou outros erros técnicos. Além disso, quando o diagnóstico da DC deve ser estabelecido sem análise histológica de amostras duodenais, o exame molecular do HLA deve ser feito para confirmar os haplotipos HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8. Nossas observações revelaram que, em cerca de 20-30% dos casos, a DC pode ser reconhecida sem biópsia. Além disso, durante os últimos 2 anos, cada vez mais crianças tiveram o seu diagnóstico estabelecido de tal forma no nosso Instituto. No entanto, na menina descrita, a biópsia do intestino delgado foi necessária. Os espécimes duodenais obtidos na primeira biópsia mostraram apenas um número aumentado de IEL limitado ao duodeno. Assim, o paciente só pôde ser diagnosticado com o chamado tipo potencial de DC (anticorpos celíacos específicos positivos e grau 1 de acordo com a escala de Marsh-Oberhuber), mas até agora não há recomendações claras se uma dieta livre de glúten deve ser introduzida em tais casos. Como nosso paciente já havia sido tratado com medicamentos anti-inflamatórios devido a suspeita de colite, e a fim de verificar o efeito de uma dieta normal e cheia de glúten sobre as características histológicas do duodeno, a endoscopia com biópsia foi repetida 6 meses depois. Desta vez, as alterações histológicas finalmente confirmaram o diagnóstico da DC. É necessário sublinhar que as características histológicas da DC são fragmentadas e se desenvolvem dinamicamente dependendo da dose de glúten ingerida ou da duração da exposição ao glúten . Além disso, em alguns pacientes eles aparecem apenas no bulbo duodenal. É por isso que as amostras de tecido devem ser colhidas preferencialmente durante a endoscopia superior do bulbo (pelo menos uma amostra) e da segunda ou terceira porção do duodeno (todas juntas, pelo menos quatro amostras). Nosso caso mostra que a presença de TGA específica pode preceder alterações histológicas típicas no intestino delgado, e anormalidades da mucosa se desenvolvem com o tempo quando uma dieta normal com glúten é aplicada. Assim, em pacientes com anticorpos TGA-IgA específicos positivos e ausência de alterações histológicas específicas, deve ser feita uma biópsia de acompanhamento. Embora no nosso doente o exame HLA não tenha sido realizado, em doentes tão atípicos, os testes moleculares poderiam ser feitos devido ao seu grande valor preditivo negativo (cerca de 99% dos doentes têm haplótipo HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8). Curiosamente, as amostras retiradas durante a segunda colonoscopia apresentaram características histológicas normais, enquanto que a inflamação crônica com infiltrados polimórficos e eosinófilos tinha sido encontrada no intestino grosso quando a colonoscopia tinha sido feita no hospital regional. É difícil explicar este fenómeno. Entretanto, a hipótese de que o início da DC foi iniciado por reações inflamatórias/alérgicas a antígenos que não o glúten não pode ser excluída. Embora o glúten seja o principal gatilho externo da DC, a sua ingestão não explica completamente a patogênese da doença. A doença pode desenvolver-se a qualquer momento da vida, independentemente da dieta – quer inclua ou não proteínas de glúten. Lahdenperä et al. provaram que uma dieta livre de glúten, que melhora as lesões mucosas, não corrige o aumento da ativação de mediadores pró-inflamatórios da DC. Portanto, pensa-se que outros fatores ambientais estão envolvidos no início e progressão dos processos patológicos da DC. Finalmente, deve-se salientar que toda a família de uma pessoa com DC deve estar sob vigilância médica devido a sua queda em um grupo de alto risco para o desenvolvimento da doença. Nossos estudos preliminares mostraram que cerca de 6% dos parentes de primeiro grau de pacientes com DC têm DC não diagnosticada. Infelizmente, a triagem da DC para parentes próximos de um paciente não é coberta pelo serviço de seguro de saúde polonês.

TGA-IgA anticorpos são marcadores sensíveis e específicos da DC, e de acordo com as diretrizes da ESPGHAN a TGA-IgA deve ser detectada como o primeiro teste sorológico quando a DC é suspeita em pacientes sintomáticos com níveis normais de IgA.