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DISKUSSION

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Einnahme von Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem signifikant niedrigeren Demenzrisiko verbunden ist, insbesondere wenn es seit mehr als 2 Jahren eingenommen wurde (Tabelle 2). Die Risikoreduktion zeigte ein Dosis-Wirkungs-Muster und war auch in Sensitivitätsanalysen konsistent (Tabelle 3). Das geringere Demenzrisiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Metformin wurde nicht durch das Jahr der Aufnahme in die Studie beeinflusst (Tabelle 4).

Obwohl die Mechanismen des geringeren Demenzrisikos im Zusammenhang mit der Einnahme von Metformin noch nicht vollständig erforscht sind, könnten einige biologische Wirkungen von Metformin einen solchen positiven Effekt erklären. Metformin hemmt die Glukoneogenese in der Leber und senkt den Blutzucker, indem es den Leberkinase B1 (LKB1)/AMPK-Signalweg durch Hemmung des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes 1 aktiviert. Studien deuten darauf hin, dass die Aktivierung des AMPK-abhängigen Weges im Gehirn neuroprotektive Wirkungen entfaltet. Eine Insulinresistenz mit gestörter Insulinsignalisierung und vermindertem Glukosestoffwechsel wird bei Patienten mit Demenz beobachtet. Metformin verbessert die Insulinresistenz durch Erhöhung der Insulinrezeptorexpression und Verbesserung der Tyrosinkinaseaktivität. Eine randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Pilotstudie zeigte, dass Metformin im Liquor messbar war und die kognitiven Funktionen verbesserte. Erhöhte Entzündungen und oxidativer Stress sind charakteristische pathophysiologische Veränderungen im Gehirn von Demenzkranken. Es gibt Hinweise darauf, dass Metformin das Herz- und Gefäßsystem über AMPK-abhängige und -unabhängige Mechanismen vor oxidativem Stress und Entzündungen schützen kann. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen haben Tierstudien gezeigt, dass die Behandlung mit Metformin die kognitiven Funktionen von Ratten verbessert und zu einer signifikanten Verringerung von Entzündungen und oxidativem Stress im Gehirn führt. Die Hochregulierung des mTOR-Signalwegs (Mammalian Target of Rapamycin) wurde ebenfalls als ein wichtiger pathologischer Prozess angesehen, der zur Alzheimer-Krankheit führt. Metformin ist für seine hemmende Wirkung auf mTOR über die Aktivierung von LKB1/AMPK bekannt. Obwohl eine frühe Laborstudie darauf hindeutete, dass Metformin die Biogenese von Amyloid-β in neuronalem Gewebe erhöht, was potenziell schädlich für neuronale Zellen sein könnte, zeigte dieselbe Studie, dass Metformin in Kombination mit Insulin die Amyloid-β-Spiegel reduzierte. Neuere Studien deuten dagegen darauf hin, dass Metformin über einen AMPK-abhängigen Weg neuroprotektiv gegen Amyloid-β-induzierte mitochondriale Dysfunktion in menschlichen neuronalen Stammzellen ist und dass Metformin die durch Amyloid-β induzierte Apoptose über die Unterdrückung des c-Jun N-terminale Proteinkinasen/Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Wegs in Kultur-Hippocampus-Neuronen mildert. AGEs können für Demenz bei Diabetes-Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle verantwortlich sein. Metformin kann die Bildung von AGEs durch eine verbesserte Blutzuckerkontrolle verringern, und es wurde außerdem gezeigt, dass Metformin eine fangende Wirkung auf AGEs ausüben kann. Eine Dysregulation des Fettstoffwechsels und eine Dysbiose der Darmmikrobiota wurden ebenfalls als mögliche Zusammenhänge zwischen Diabetes und Demenz genannt. Metformin kann die Insulinresistenz umkehren, die Insulinsignalübertragung verbessern und den Fettstoffwechsel korrigieren. Jüngste Studien deuten auch darauf hin, dass Metformin die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändern kann, wobei eine Zunahme der Akkermansia-Arten zu einer Verbesserung der Insulinresistenz und einer Verringerung der Gewebeentzündung führt. Die United Kingdom Prospective Diabetes Study hat gezeigt, dass Metformin bei fettleibigen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eine kardioprotektive Wirkung haben könnte, die zu einer Verringerung atherosklerotischer Ereignisse führt. Es ist allgemein bekannt, dass Atherosklerose eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer vaskulären Demenz spielt. Daher könnte Metformin durch seine anti-atherogene Wirkung auf das Gefäßsystem auch das Demenzrisiko verringern. Insgesamt könnte Metformin seine positive Wirkung auf Demenz entweder über einen vaskulären Schutz oder über einen neuronalen Schutz ausüben.

Interessant ist, dass Patienten im ersten Tertil der kurzfristigen Metformineinnahme ein signifikant höheres Demenzrisiko in der gematchten Kohortenanalyse aufwiesen (Tabelle 2). Da Adipositas einer der Hauptrisikofaktoren für ein erhöhtes Demenzrisiko ist und Metformin bei Diabetikern mit Adipositas stark indiziert ist, könnte das erhöhte Risiko im ersten Tertil von Patienten mit Adipositas übernommen worden sein, die zuerst mit einer Metformin-Behandlung begonnen hatten.

Pharmakoepidemiologische Studien, die klinische Ergebnisse im Zusammenhang mit Medikamenten unter Verwendung von Verwaltungsdatenbanken auswerten, können unter methodischen Einschränkungen leiden. Dazu gehören die Verzerrung durch die Prävalenz der Anwender, die Verzerrung durch die Verweildauer und die Beeinflussung durch die Indikation. Grundsätzlich wurden diese potenziellen Einschränkungen in der vorliegenden Studie sorgfältig berücksichtigt.

Das Problem der Prävalenzverzerrung wurde dadurch vermieden, dass Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes und neue Anwender von Metformin einbezogen wurden. Die potenziellen Auswirkungen, die sich aus der Verwendung anderer Antidiabetika vor der Einführung von Metformin ergeben, wurden ebenfalls vermieden, indem nur Patienten eingeschlossen wurden, die als Erstanwender mit Metformin als erstem Antidiabetikum behandelt worden waren (Abbildung 1). In Anbetracht der Tatsache, dass der Ausschluss dieser Patienten zu einer weiteren Selektionsverzerrung führen könnte, wurden Sekundäranalysen durchgeführt, ohne diese Patienten auszuschließen. Die Gesamt-Hazard-Ratio für die nicht angepasste Kohorte betrug 0,508 (0,471-0,549), und die Hazard-Ratios für die jeweiligen Tertile der kumulativen Dauer der Metformin-Therapie waren 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) und 0,261 (0,239-0,285). Für die gematchte Kohorte betrug die Gesamt-Hazard-Ratio 0,661 (0,590-0,742) und die Hazard-Ratios für die jeweiligen Tertile waren 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) und 0,312 (0,254-0,385). Daher waren die Ergebnisse der Studie robust und würden durch die Einbeziehung oder den Ausschluss dieser Patienten nicht beeinträchtigt.

Eine unsachgemäße Zuordnung von Behandlungsstatus und Nachbeobachtungszeit kann zu einer Verzerrung der unsterblichen Zeit führen, indem die so genannte unsterbliche Zeit (die Nachbeobachtungszeit, in der das Ergebnis nicht eintreten kann) in die Berechnung der Nachbeobachtungszeit einbezogen wird. In der vorliegenden Studie ist es unwahrscheinlich, dass eine unklare Diabetesdiagnose einbezogen wird, da nur diejenigen eingeschlossen wurden, denen 2 oder mehr Mal Antidiabetika verschrieben worden waren (Abbildung 1). Der Status der Behandlung wurde auch weniger wahrscheinlich falsch klassifiziert, da die NHI ein universelles Gesundheitssystem in Taiwan ist und alle Verschreibungsinformationen für den gesamten Zeitraum seit der Einführung der NHI gespeichert wurden. Durch den in der vorliegenden Studie verwendeten Ansatz konnten daher Fehldiagnosen von Diabetes und eine falsche Klassifizierung des Behandlungsstatus vermieden werden.

Durch den Ausschluss von Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von <180 Tagen (Abbildung 1) wurde außerdem eine unangemessene Zuordnung der Nachbeobachtungszeit während der anfänglichen „unsterblichen Zeit“ vermieden. Die unsterbliche Zeit zwischen der Diabetesdiagnose und dem Beginn der Einnahme von Antidiabetika wurde in den Follow-up-Personenjahren tatsächlich nicht berechnet. Lévesque et al. wiesen auf eine weitere potenzielle Quelle für unsterbliche Zeit hin, die während der Wartezeit zwischen der Verschreibung und der Abgabe von Medikamenten bei der Entlassung von Patienten aus dem Krankenhaus entstehen kann. Es ist anzumerken, dass dies in der vorliegenden Studie nicht der Fall ist, da alle Patienten in den Ambulanzen aufgenommen wurden. Selbst wenn die Patienten von den Krankenhäusern aufgenommen worden wären, würde diese unsterbliche Zeit in Taiwan nicht auftreten, da alle Entlassungsmedikamente direkt von den Krankenhäusern bezogen werden können, wenn die Patienten entlassen werden.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die unsterbliche Zeit eingeführt werden könnte, wenn die kumulative Dauer zunimmt, da die Patienten bis zum Zeitpunkt der kumulativen Dauer lange genug gelebt haben sollten, ohne eine Demenz zu entwickeln. Lévesque et al. wiesen darauf hin, dass ein „direkter Zusammenhang zwischen der Unsterblichkeitsdauer und dem Ausmaß der Verzerrung“ besteht. Daher sollte die Größe der Hazard Ratios im zweiten und dritten Tertil (Tabelle 2) vorsichtiger interpretiert werden, und der Dosis-Wirkungs-Effekt konnte in der vorliegenden Studie nicht vollständig geklärt werden.

Das Confounding durch die Indikation konnte durch den Nachweis der vorteilhaften Effekte von Metformin sowohl in der nicht angepassten ursprünglichen Kohorte als auch in der PS-angepassten Kohorte (Tabelle 2), durch die Modellierung mit Cox-Regression unter Einbeziehung von IPTW (Tabelle 2) und durch den Nachweis eines fehlenden potenziellen Rest-Confoundings durch die Berechnung der standardisierten Differenzen deutlich reduziert werden, und keine der Kovariaten hatte einen Wert >10% in der angepassten Kohorte (Tabelle 1).

Kleine Stichprobengrößen, Verzerrungen durch häufige Anwender, Verzerrungen durch die Verweildauer, Verwechslungen durch Indikationen, fehlende Dosis-Wirkungs-Analyse und unzureichende Kontrollgruppen sind in früheren Studien zu beobachten. In der Studie von Hsu et al. wurde beispielsweise das Demenzrisiko in Untergruppen von Diabetespatienten, die nur Sulfonylharnstoffe, nur Metformin und Sulfonylharnstoff plus Metformin einnahmen, mit einer Gruppe von Diabetespatienten verglichen, die nie Antidiabetika einnahmen, und möglicherweise eine ungeeignete Kontrollgruppe ohne Antidiabetika einbezogen. Darüber hinaus wurden die Verzerrungen durch die häufige Verwendung und die unsterbliche Zeit nicht ausreichend berücksichtigt. Die Studie von Cheng et al. schloss eine sehr kleine Anzahl von Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes ein, die ausschließlich Metformin (n=1033), Sulfonylharnstoffe (n=796) oder TZDs (n=28) eingenommen hatten, und verglich die Anwender von Sulfonylharnstoffen oder TZDs mit den Anwendern von Metformin. Diese Studie weist die Einschränkungen auf, dass die Stichprobengröße gering ist, keine Dosis-Wirkungs-Analyse durchgeführt wurde und das Risiko einer Verzerrung durch die unsterbliche Zeit und durch die Indikation besteht. Kuan et al. schlossen Patienten mit neu auftretendem Diabetes ein, die aus der Kohorte der vom Bureau of NHI freigegebenen LHID2000-Datenbank identifiziert wurden, und definierten Metformin-Anwender als Personen, die mindestens 90 Tage lang Metformin einnahmen (n=4651), und Nicht-Anwender als Personen, die im Basisjahr 2000 nie Metformin einnahmen (n=4651). Die LHID2000-Datenbank wurde aus einer Kohorte von 1 Million Versicherten gebildet, die im Jahr 2000 der NHI beigetreten sind, und enthält keine Personen, die nach dem Jahr 2000 geboren oder der NHI beigetreten sind. Daher war eine Kontamination der Einnahme anderer Antidiabetika bei Nutzern und Nichtnutzern von Metformin zu Studienbeginn während des langen Nachbeobachtungszeitraums bis zum 31. Dezember 2010 unvermeidlich. Die gematchte Fall-Kontroll-Studie von Imfeld et al. umfasste 7086 Fälle von Alzheimer-Krankheit, die zwischen 1998 und 2008 diagnostiziert wurden, und eine vergleichbare Anzahl von Kontrollen ohne Demenz, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, allgemeiner Praxis, Kalenderzeit und Jahren der Vorgeschichte in der UK General Practice Research Database gematcht wurden. Aufgrund des Querschnittscharakters des Fall-Kontroll-Designs konnten nur Odds Ratios geschätzt werden, und es war nicht möglich, das potenzielle Risiko einer Verzerrung durch häufige Nutzer, einer Verzerrung durch unsterbliche Zeit und eines Confoundings durch Indikationen in dieser Studie vollständig auszuschließen, da diese nicht gut untersucht worden waren. Die singapurische Studie von Ng et al., die eine Verbesserung der kognitiven Funktionen bei Metformin-Anwendern zeigte, und die australische klinische Studie, die ein signifikant höheres Demenzrisiko im Zusammenhang mit der Metformin-Anwendung nachwies, waren keine bevölkerungsbezogenen Studien. Darüber hinaus wurden in beiden Studien nur sehr kleine Stichproben erfasst und die kognitive Funktion und nicht das Demenzrisiko untersucht. Beide könnten sicherlich unter dem potenziellen Risiko von Verzerrungen und Verwechslungen leiden, das bei großen pharmakoepidemiologischen Studien häufig auftritt.

Im Vergleich zu früheren Studien hat die vorliegende Studie den Vorteil, dass sie große Stichproben von Metformin-Anwendern und Patienten mit Demenz einbezieht, die meisten der methodischen Einschränkungen im Zusammenhang mit pharmakoepidemiologischen Studien überwindet und den potenziellen Effekt der Dosis-Wirkungsbeziehung in einem Follow-up-Design untersucht. Ein weiterer Vorteil der Studie ist die Verwendung einer landesweiten Datenbank, die >99% der Bevölkerung abdeckt. Daher können die Ergebnisse ohne weiteres auf die gesamte Bevölkerung verallgemeinert werden. Durch die Verwendung von Krankenakten wurden mögliche Verzerrungen aufgrund von Selbstauskünften erheblich reduziert. Eine Verzerrung aufgrund des unterschiedlichen sozioökonomischen Status war weniger wahrscheinlich, da die Kostenbeteiligung für Arzneimittel in der taiwanesischen NHI niedrig ist und bei Patienten mit bestimmten Bedingungen wie einkommensschwachen Haushalten, Veteranen oder Patienten, die Rezepte für chronische Krankheiten erhalten, immer erlassen werden kann.

Zu den Einschränkungen der Studie gehören möglicherweise das Fehlen biochemischer Daten und das Fehlen von Messdaten für einige Störfaktoren wie anthropometrische Faktoren, Rauchen, Alkoholkonsum, Lebensstil, Ernährungszustand, Ernährungsmuster, Familienanamnese und genetische Parameter (z. B. Apo-E4-Genotyp). Darüber hinaus standen uns die Daten der AGEs für die Analysen nicht zur Verfügung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Studie eine positive Wirkung von Metformin auf die Prävention von Demenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes belegt. Die Ergebnisse sprechen für die Durchführung klinischer Studien zum Nachweis einer solchen Wirkung. Da Metformin sicher und kostengünstig ist und als Monotherapie keine Hypoglykämie verursacht, sollte seine Nützlichkeit zur Vorbeugung von Demenz sowohl bei Diabetespatienten als auch bei Nicht-Diabetikern eingehend untersucht werden.