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Die Zöliakie (CD) ist eine chronische Autoimmunerkrankung des Darms, die durch eine Intoleranz gegenüber Gluten verursacht wird. Sie ist durch eine immunvermittelte Enteropathie gekennzeichnet, die mit einer Maldigestion und Malabsorption der meisten Nährstoffe und Vitamine einhergeht. Das klinische Erscheinungsbild von CD ist je nach Alter der Patienten unterschiedlich. Kinder, die jünger als 2 bis 3 Jahre sind, leiden in den meisten Fällen an klassischer CD, während bei älteren Kindern und Erwachsenen meist atypische Formen auftreten. Bis vor kurzem wurde die Diagnose der CD anhand einer Dünndarmbiopsie gestellt; 2012 hat die Europäische Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN) jedoch ihre diagnostischen Leitlinien für CD bei Kindern überarbeitet. Nach den neuen Empfehlungen (Tabelle I) ist das Vorhandensein von IgA-Anti-intestinalen Transglutaminase-2-Antikörpern (TGA-IgA) der empfindlichste serologische Marker, und der Nachweis dieser spezifischen Antikörper sollte zusammen mit der Bestimmung des Gesamt-IgA die ersten Tests sein, wenn CD bei symptomatischen Kindern vermutet wird.

Gemäß den neuen Empfehlungen, ist die Diagnose von CD ohne Biopsie in bestimmten Fällen zulässig. Ein solcher diagnostischer Ansatz betrifft Patienten, die klinische CD-Symptome aufweisen und die folgenden Kriterien streng erfüllen: 1) TGA-IgA sind stark erhöht (mehr als das 10-fache der oberen Grenze der Normalwerte), 2) die Antikörper-Positivität wird durch IgA-Anti-Endomysial-Antikörper (EMA) aus einer Blutprobe bestätigt, die getrennt vom ersten Test entnommen wurde, 3) positive HLA-DQ2 oder/und -DQ8-Haplotypen werden durch genetische Tests bestätigt und 4) das Ansprechen auf eine glutenfreie Diät wird beobachtet. Dennoch wird die histologische Auswertung von Duodenalproben mit Hilfe der modifizierten Marsh-Oberhuber-Klassifikation in anderen Fällen bevorzugt, einschließlich Patienten mit IgA-Mangel, bei denen nur Antikörper der IgG-Klasse vorhanden sind.

Die histologischen Kriterien umfassen die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) pro 100 Enterozyten im Dünndarm, das Vorhandensein einer Kryptenhyperplasie und/oder einer Zottenatrophie. Eine erhöhte IEL-Zahl gilt derzeit als wichtigstes histologisches Merkmal, das auf CD hinweist, da eine Atrophie der Dünndarmschleimhaut mit dem Fehlen normaler Darmzotten bei vielen Erkrankungen auftreten kann, z. B. bei der Mikrovillus-Einschlusskrankheit, der Autoimmun-Enteropathie, Nahrungsmittelunverträglichkeiten (z. B. Kuhmilch, Eier oder Soja) und eosinophiler Gastroenteritis. Früher wurde die CD durch das Vorhandensein von abgeflachten Duodenalzotten (Grad 3 nach der Marsh-Oberhuber-Skala) diagnostiziert. Die neuen Kriterien gehen davon aus, dass verkürzte Zotten (Grad 2) ausreichen, um CD zu erkennen, und dass die Krankheit bei symptomatischen Patienten mit einer deutlich erhöhten Anzahl von IEL (> 30 pro 100 Enterozyten) vermutet werden sollte. Die neuen Diagnosekriterien betonen die Bedeutung der TGA-IgA-Bestimmung, wobei die EMA eine unterstützende Rolle spielt. Dennoch wurden die aktuellen Empfehlungen nicht immer umgesetzt, was zu Schwierigkeiten während des diagnostischen Prozesses führen kann.

Wir berichten über einen Fall einer schwierigen Diagnose von CD bei einem jugendlichen Mädchen, bei dem die EMA-Untersuchung als erster serologischer Test durchgeführt wurde.

Ein 14-jähriges Mädchen wurde wegen chronischer Diarrhöe, die seit 5 Wochen anhielt, in das regionale Krankenhaus eingeliefert. Die körperliche Untersuchung bei der Aufnahme ergab keine Auffälligkeiten außer einem schlecht entwickelten Unterhautgewebe – sowohl die Körpermasse als auch die Körpergröße lagen in der 3. Die Laboruntersuchungen ergaben eine Leukozytose und Eosinophilie mit erhöhtem IgE-Spiegel. Um CD auszuschließen, wurden EMAs durchgeführt, die negativ waren. Die Ultraschalluntersuchung ergab keine Anomalien. Negative Stuhlkulturen schlossen gastrointestinale Infektionen aus. In Anbetracht der oben genannten Laborergebnisse wurde eine Koloskopie ohne Gastroduodenoskopie durchgeführt. Die histologische Untersuchung zeigte eine chronische Entzündung im Dickdarm mit polymorphen Infiltraten, bei denen Eosinophile dominierten. Das Mädchen, bei dessen Entlassung zunächst eine Colitis ulcerosa (UC) diagnostiziert wurde, erhielt Mesalazin und wurde zur weiteren Diagnostik an die Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährungsstörungen des Children’s Memorial Health Institute (CMHI) in Warschau überwiesen. Zunächst wurde eine vollständige serologische Untersuchung gemäß den ESPGHAN-Richtlinien für die Diagnose von CD durchgeführt (TGA-IgA, Gesamt-IgA und EMA, die zuvor negativ waren). Das Gesamt-IgA lag innerhalb der normalen Grenzen, das TGA-IgA war erhöht (22 U/ml; Normalbereich bis 10 U/ml), und die EMA war im Titer 1:5 leicht positiv, im Titer 1:10 jedoch negativ. Sowohl eine Gastroduodenoskopie als auch eine Koloskopie wurden durchgeführt. Die histologische Untersuchung ergab pathologische Veränderungen, die sich auf den Zwölffingerdarm beschränkten. Obwohl die Zwölffingerdarmzotten bei fehlender Entzündung normal ausgebildet waren (Abbildung 1 A), war die Zahl der IEL erhöht und schwankte zwischen 30 und 50 Lymphozyten pro 100 Enterozyten (Abbildung 1 B). Daher wurden die histologischen Veränderungen nach der modifizierten Marsh-Oberhuber-Klassifikation als Grad 1 eingestuft. Im Dickdarm gab es keine Anomalien; daher wurde die Diagnose einer UC ausgeschlossen und die Behandlung mit Mesalazin abgesetzt. Es wurde eine normale glutenhaltige Diät verordnet, und 6 Monate später wurde das Mädchen erneut in das CMHI aufgenommen, um eine Kontrollgastroduodenoskopie durchzuführen. Diesmal waren die histopathologischen Befunde eindeutig ein Hinweis auf CD und wurden als Grad 3 C nach der Marsh-Oberhuber-Klassifikation eingestuft. Entweder im Bulbus duodeni oder in anderen Teilen des Duodenums wurden abgeflachte Zotten mit einer signifikant erhöhten Anzahl von IEL (50 Lymphozyten pro 100 Enterozyten) und mäßige polymorphe Infiltrate in der Lamina propria beobachtet (Abbildung 2). Wiederholte serologische Tests ergaben erhöhte TGA-IgA-Werte (16 U/ml) und negative EMA-Werte im Titer 1: 5. Schließlich wurde CD erkannt. Es wurde eine glutenfreie Diät und eine Nachuntersuchung in der gastroenterologischen Ambulanz angeordnet. Gegenwärtig geht es dem Mädchen gut, der Durchfall hat aufgehört, und ihr Ernährungszustand hat sich verbessert.

Wir berichten über den Fall eines 14-jährigen jugendlichen Mädchens als Beispiel für einen unangemessenen Ansatz bei der Diagnose von CD. Obwohl die neuen ESPGHAN-Leitlinien vor zwei Jahren eingeführt wurden, gibt es immer noch Probleme mit ihrer Umsetzung. Unsere Patientin wurde wegen chronischer Diarrhöe in das Regionalkrankenhaus eingeliefert, wo zum Ausschluss von CD lediglich ein EMA-Test durchgeführt wurde. Aufgrund der negativen serologischen Ergebnisse und des Verdachts auf UC wurde nur eine Koloskopie durchgeführt. In unserem Institut ergab das vollständige serologische Screening ein positives TGA-IgA und ein negatives EMA in einem Titer von 1: 10 (wir wissen nicht, welcher EMA-Titer im regionalen Krankenhaus verwendet wurde, aber die handelsübliche Serumverdünnung beträgt häufig 1: 10). Viele Studien bestätigen, dass TGA-IgA eine höhere Empfindlichkeit als EMA aufweist. Außerdem sind TGA-Immunoassays einfacher durchzuführen, weniger subjektiv und besser automatisierbar als EMA-Immunoassays. Daher ist es wahrscheinlicher, dass Anti-TGA-Tests als Screening-Tests der ersten Wahl bei der Bewertung von CD angeboten werden, nicht nur bei pädiatrischen Patienten, sondern auch bei Erwachsenen. Derzeit sollte der EMA nur in ausgewählten Fällen eingesetzt werden, wenn die Diagnose CD ohne Dünndarmbiopsie gestellt werden kann, d. h. bei Kindern und Jugendlichen mit Symptomen, die auf CD hindeuten, und mit einer hohen TGA-IgA-Konzentration > dem 10-fachen der oberen Normgrenze. In dieser Situation sollte die Antikörper-Positivität durch eine EMA aus einer Blutprobe überprüft werden, die bei einer anderen Gelegenheit als dem ersten Test entnommen wurde, um falsch-positive serologische Ergebnisse aufgrund einer falschen Kennzeichnung der Blutproben oder anderer technischer Fehler zu vermeiden. Wenn die CD-Diagnose ohne histologische Analyse von Zwölffingerdarmproben gestellt werden soll, muss außerdem eine molekulare HLA-Untersuchung durchgeführt werden, um die HLA-DQ2 und/oder HLA-DQ8-Haplotypen zu bestätigen. Unsere Beobachtungen haben gezeigt, dass die CD in etwa 20-30 % der Fälle ohne Biopsie erkannt werden kann. Außerdem wurde in den letzten 2 Jahren in unserem Institut bei immer mehr Kindern die Diagnose auf diese Weise gestellt. Bei dem beschriebenen Mädchen war jedoch eine Biopsie des Dünndarms erforderlich. Die bei der ersten Biopsie entnommenen Zwölffingerdarmproben zeigten nur eine auf den Zwölffingerdarm beschränkte erhöhte Anzahl von IEL. Somit konnte bei der Patientin nur ein so genannter potenzieller CD-Typ diagnostiziert werden (positive spezifische Zöliakie-Antikörper und Grad 1 nach Marsh-Oberhuber-Skala), doch gibt es bisher keine eindeutigen Empfehlungen, ob in solchen Fällen eine glutenfreie Diät eingeführt werden sollte. Da unser Patient wegen des Verdachts auf eine Kolitis bereits mit entzündungshemmenden Medikamenten behandelt worden war, und um die Auswirkungen einer normalen, glutenhaltigen Diät auf die histologischen Merkmale des Zwölffingerdarms zu überprüfen, wurde die Endoskopie mit Biopsie sechs Monate später wiederholt. Diesmal bestätigten die histologischen Veränderungen schließlich die Diagnose CD. Es ist zu betonen, dass die histologischen Merkmale bei CD lückenhaft sind und sich dynamisch entwickeln, je nach der aufgenommenen Glutendosis oder der Dauer der Glutenexposition. Außerdem treten sie bei einigen Patienten nur im Zwölffingerdarm auf. Deshalb sollten bei der oberen Endoskopie vorzugsweise Gewebeproben aus dem Bulbus (mindestens eine Probe) und aus dem zweiten oder dritten Teil des Duodenums (insgesamt mindestens vier Proben) entnommen werden. Unser Fall zeigt, dass das Vorhandensein von spezifischer TGA typischen histologischen Veränderungen im Dünndarm vorausgehen kann und dass sich Schleimhautanomalien im Laufe der Zeit entwickeln, wenn eine normalglutenhaltige Diät durchgeführt wird. Daher sollte bei Patienten mit positiven spezifischen TGA-IgA-Antikörpern und fehlenden spezifischen histologischen Veränderungen eine Folgebiopsie durchgeführt werden. Obwohl bei unserem Patienten keine HLA-Untersuchung durchgeführt wurde, könnte bei solch atypischen Patienten ein molekularer Test aufgrund seines hohen negativen Vorhersagewerts durchgeführt werden (etwa 99 % der Patienten haben einen HLA-DQ2 und/oder HLA-DQ8 Haplotyp). Interessanterweise wiesen die bei der zweiten Koloskopie entnommenen Proben normale histologische Merkmale auf, während bei der Koloskopie im regionalen Krankenhaus eine chronische Entzündung mit polymorphen und eosinophilen Infiltraten im Dickdarm festgestellt worden war. Es ist schwierig, dieses Phänomen zu erklären. Die Hypothese, dass die CD durch entzündliche/allergische Reaktionen auf andere Antigene als Gluten ausgelöst wurde, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl Gluten der wichtigste äußere Auslöser der CD ist, erklärt seine Aufnahme die Pathogenese der Krankheit nicht vollständig. Die Krankheit kann zu jedem Zeitpunkt im Leben auftreten, unabhängig von der Ernährung – ob sie nun Glutenproteine enthält oder nicht. Lahdenperä et al. haben nachgewiesen, dass eine glutenfreie Diät, die zwar die Schleimhautläsionen verbessert, die erhöhte Aktivierung der proinflammatorischen Mediatoren der CD nicht korrigiert. Daher wird davon ausgegangen, dass andere Umweltfaktoren an der Entstehung und dem Fortschreiten der pathologischen Prozesse bei CD beteiligt sind. Schließlich muss betont werden, dass die gesamte Familie einer Person mit CD medizinisch überwacht werden sollte, da sie zu einer Hochrisikogruppe für die Krankheitsentwicklung gehört. Unsere vorläufigen Studien haben gezeigt, dass etwa 6 % der Verwandten ersten Grades von CD-Patienten eine nicht diagnostizierte CD haben. Leider wird das CD-Screening bei nahen Verwandten eines Patienten nicht von der polnischen Krankenversicherung übernommen.

TGA-IgA-Antikörper sind empfindliche und spezifische Marker für CD, und gemäß den ESPGHAN-Leitlinien sollte TGA-IgA als erster serologischer Test nachgewiesen werden, wenn bei symptomatischen Patienten mit normalen IgA-Werten CD vermutet wird.