Treatments for neuropathic pain

Wprowadzenie

Ból neuropatyczny (NP) został zdefiniowany przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) jako „ból spowodowany przez uszkodzenie lub chorobę somatosensorycznego układu nerwowego
„. NP jest powszechnym stanem, który wynika z różnych etiologii i może być skategoryzowany na obwodowe lub ośrodkowe zespoły NP. Centralny NP jest wynikiem centralnej zmiany lub choroby, takiej jak udar, stwardnienie rozsiane lub uszkodzenie rdzenia kręgowego
, podczas gdy obwodowy NP występuje w wyniku dysfunkcji lub uszkodzenia nerwów obwodowych
.

Dane wskazują, że 8% populacji ogólnej w Wielkiej Brytanii doświadcza bólu pochodzenia neuropatycznego
. We Francji, 7% populacji ogólnej jest dotkniętych NP
. Badanie przeprowadzone w Kanadzie wykazało, że 17.9% populacji ogólnej zgłasza przewlekły ból z objawami neuropatycznymi
; jednakże, ostatnie badanie kanadyjskie wykazało niższy odsetek

. Badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych (USA) wykazało, że wskaźniki rozpowszechnienia NP określone na podstawie badania klinicznego lub samoopisu wynosiły odpowiednio 9,8% i 12,4%. Trudno jest uzyskać prawdziwe oszacowanie, ze względu na badania epidemiologiczne wykorzystujące różne metody oceny i różne definicje NP
. Ostatni systematyczny przegląd badań epidemiologicznych dotyczących NP na całym świecie dokonany przez van Hecke i wsp. sugeruje, że częstość występowania prawdopodobnie mieści się w przedziale od 6,9% do 10% w populacji ogólnej
.

NP może negatywnie wpływać na jakość życia pacjenta,,,,
. Pacjenci cierpiący na przewlekłe NP mają wyższe wskaźniki lęku i depresji, a także zaburzenia snu, w porównaniu z pacjentami z nieneuropatycznym bólem przewlekłym i pacjentami bez bólu przewlekłego,
. W badaniu Smitha i wsp. opisano, że obecność NP wiąże się z gorszym stanem zdrowia i funkcjonowaniem
.

Przedstawiono informacje na temat powszechnych typów obwodowego NP i ich leczenia farmakologicznego. Ponadto podkreślono i porównano zalecenia różnych organizacji, aby zapewnić pracownikom służby zdrowia globalną perspektywę leczenia NP.

Źródła i kryteria wyboru

Informacje do tego przeglądu narracyjnego zebrano na podstawie przeszukania literatury w następujących obszarach: oparte na dowodach naukowych wytyczne dotyczące leczenia NP, przeglądy Cochrane i metaanalizy dotyczące stosowania różnych klas leków stosowanych w leczeniu NP. W poszukiwaniu istotnych informacji przeszukano również następujące bazy danych: Embase (styczeń 1990-maj 2017), PubMed/Medline (styczeń 1990-maj 2017) oraz Cochrane Database of Systematic Reviews (styczeń 2009-sierpień 2017). Kluczowe terminy użyte do przeszukiwania tych baz danych to „ból neuropatyczny” i „neuropatia”. References of retrieved articles were scanned for additional relevant studies.

Symptomy, ocena i diagnoza

Ból obwodowy NP jest wynikiem uszkodzenia włókien nerwowych z powodu różnych etiologii, w tym toksycznych, urazowych, niedokrwiennych, metabolicznych, infekcyjnych lub kompresyjnych uszkodzeń
. Pozytywne objawy to zazwyczaj zmienione lub bolesne odczucia, takie jak mrowienie, kłucie lub ból opisywany jako strzelanie, kłucie, pieczenie lub wrażenie porażenia prądem
. Objawy negatywne są opisywane jako osłabienie doznań z powodu utraty funkcji sensorycznych
. Pacjenci mogą również doświadczać allodynii (ból spowodowany bodźcem, który zwykle nie wywołuje bólu), hiperalgezji (zwiększony ból spowodowany bodźcem, który zwykle wywołuje ból) i anaesthesia dolorosa (ból w obszarze, który jest znieczulony lub zdrętwiały),
.

Diagnoza NP jest głównie oparta na historii pacjenta i badaniu fizykalnym. Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) uaktualniła ostatnio system klasyfikacji, aby pomóc w określeniu poziomu pewności, że ból ma charakter neuropatyczny i nie jest związany z innymi przyczynami
. System klasyfikacji pozwala na kategoryzację pacjentów do „możliwego”, „prawdopodobnego” i „pewnego” NP.

Aby pacjenci mogli być sklasyfikowani na poziomie możliwym, rozkład bólu musi być zgodny z podejrzaną zmianą lub chorobą, a historia pacjenta musi być oceniona i powiązana z NP przy użyciu zatwierdzonych narzędzi przesiewowych (Tabela 1),,,,,,
. Kolejny poziom prawdopodobnej PN uzyskuje się poprzez badanie kliniczne, szczególnie skupiając się na negatywnych objawach czuciowych
. „Definitywne” NP wymaga obiektywnego badania diagnostycznego w celu potwierdzenia zmiany lub choroby, która wpływa na somatosensoryczny układ nerwowy
. Jeśli pacjent jest sklasyfikowany z prawdopodobnym lub definitywnym NP, należy rozważyć leczenie farmakologiczne z zastosowaniem wytycznych klinicznych
.

Tabela 1: Narzędzia przesiewowe i oceniające pomocne w różnicowaniu bólu neuropatycznego (NP) od bólu niebędącego NP
Narzędzie	Komponenty	Dodatkowe informacje
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Samodzielna ocena objawów u pacjentaocena objawów Objawy badania fizykalnego mierzone przez pracownika służby zdrowia	Tłumaczone i zwalidowane w kilku językach Nieilościowe S-LANSS (self-report LANSS test) jest zmodyfikowaną wersją, która pozwala pacjentowi na wykonanie badania fizykalnego
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Self-Ocena własna	Tłumaczony i zwalidowany w kilku językach Jedyne narzędzie uwzględniające objawy związane ze zmianami pogody Nie ilościowe NPQ-SF jest wersją skróconąwersja
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Objawy i objawy badania fizykalnego	Tłumaczone i zwalidowane w kilku językach Nie ilościowa Jedna z niewielu, która uwzględnia świąd
bólDETECT	Samoocena objawów przez pacjentaocena	Tłumaczone i zwalidowane w kilku językach Obejmuje promieniowanie bólu w ocenie Nie ilościowe Nie tak predykcyjne jak NP w niektórych stanach bólowych
ID Pain	Patient symptom self-assessmentocena objawów	Tłumaczone i zwalidowane w kilku językach Dostępne za darmo Krótkie i łatwe w użyciu Nieilościowe
Standaryzowana ocena bólu (StEP) of Pain (StEP)	Objawy i objawy badania fizykalnego	Najwyższa dokładność w diagnozowaniu bólu dolnego odcinka kręgosłupa w porównaniu z innymi w tej karcie Nie ilościowa Możliwość wypełnienia w ciągu 10-…15 minut

Wspólne schorzenia bólu neuropatycznego

NP ma wiele etiologii. Niektóre z częściej występujących schorzeń, które są związane z NP obejmują obwodową neuropatię cukrzycową, neuropatię związaną z HIV, neuropatię obwodową wywołaną chemioterapią (CIPN), neuralgię popółpaścową (PHN) i neuralgię nerwu trójdzielnego
. Chociaż etiologie mogą być różne, oznaki i objawy NP, których doświadczają pacjenci, mogą być podobne
.

Cukrzycowa neuropatia obwodowa

Cukrzycowa neuropatia obwodowa jest stanem, który dotyka wielu pacjentów z cukrzycą. W Wielkiej Brytanii roczny wskaźnik zachorowań na 10 000 populacji na bolesną neuropatię cukrzycową wynosił 3,1
. Neuropatię cukrzycową rozpoznaje się u pacjentów z cukrzycą na podstawie obecności objawów dysfunkcji nerwów obwodowych po wykluczeniu innych przyczyn
. Objawy tego typu neuropatii obejmują drętwienie, mrowienie, zaburzenia równowagi i ból, który jest opisywany jako pieczenie, uczucie porażenia prądem i/lub kłucia
. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, uważa się, że ten typ neuropatii jest wynikiem stresu oksydacyjnego i zapalnego spowodowanego dysfunkcją metaboliczną, który ostatecznie uszkadza komórki nerwowe
. Neuropatia cukrzycowa odgrywa istotną rolę w owrzodzeniach stóp, rozwoju neuroartropatii Charcota, upadkach i złamaniach
.

HIV-associated sensory peripheral neuropathy

HIV-associated sensory peripheral neuropathy (HIV-SN) jest uważana za najbardziej rozpowszechnione powikłanie neurologiczne związane z zakażeniem HIV
. Ten typ neuropatii objawia się jako dystalna polineuropatia o symetrycznym przebiegu, która występuje zarówno u pacjentów z leczonymi, jak i nieleczonymi zakażeniami HIV. HIV-SN może być wynikiem uszkodzenia nerwu przez samego wirusa HIV lub może być spowodowana przez indukowaną lekami dysfunkcję mitochondrialną komórek nerwowych
. Czynniki ryzyka związane z rozwojem HIV-SN obejmują ekspozycję na neurotoksyczne leki antyretrowirusowe, zwiększający się wiek, niedożywienie, pochodzenie etniczne, zwiększający się wzrost, pewne czynniki genetyczne i schorzenia współistniejące, takie jak cukrzyca
.

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią

CIPN jest najczęstszym neurologicznym powikłaniem leczenia nowotworów
. Jest to zależne od dawki, niepożądane działanie związane z chemioterapią, takie jak leki platynowe, alkaloidy vinca, bortezomib i taksany
. Środki te powodują uszkodzenie nerwów czuciowych w zwoju korzeniowym grzbietowym
. Pacjenci z CIPN opisują spektrum bólu i drętwienia jako symetryczne i dystalne, o rozkładzie „rękawiczki i pończochy”. Objawy mogą się stopniowo nasilać w miarę kontynuowania chemioterapii
. W wielu przypadkach CIPN poprawia się po przerwaniu leczenia; jednak w przypadku cisplatyny i oksaliplatyny może utrzymywać się nawet po odstawieniu tych leków
.

Nerwoból popółpaścowy

PHN jest typem NP, który rozwija się, gdy dochodzi do reaktywacji wirusa półpaśca. Wirus pozostaje utajony w zwoju korzenia grzbietowego do momentu, gdy odporność pacjenta zaczyna się zmniejszać z powodu rosnącego wieku, zakażenia HIV, raka lub terapii immunosupresyjnej, w którym to momencie może dojść do reaktywacji wirusa
. Wirus może wpływać na nerwy poprzez sensytyzację (nadpobudliwość) i deafferentację (śmierć lub uszkodzenie nerwu czuciowego)
. Ból jest zazwyczaj rozprowadzany jednostronnie wzdłuż dermatomów rdzeniowych lub gałęzi okulistycznej nerwu trójdzielnego
. Roczny wskaźnik zachorowalności na 10 000 populacji na neuralgię popółpaścową wynosił 3,4 w Wielkiej Brytanii
.

Neuralgia nerwu trójdzielnego

Neuralgia nerwu trójdzielnego jest najczęstszą neuralgią czaszkową
. W Wielkiej Brytanii, częstość występowania neuralgii nerwu trójdzielnego jest zgłaszana jako 28 na 100,000 osobolat obserwacji
. Pacjenci z neuralgią nerwu trójdzielnego doświadczają bólu twarzy ograniczonego do obszarów związanych z jedną lub więcej gałęziami nerwu trójdzielnego,
. Objawy, których doświadczają pacjenci są wynikiem ucisku tego nerwu przez naczynia krwionośne lub guzy. Ten rodzaj bólu może być również spowodowany demielinizacją u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Napady bólu zaczynają się nagle i trwają od kilku sekund do kilku minut. Ból jest zwykle jednostronny i jest opisywany jako ostry, strzelający, przypominający wstrząs, piekący i przeszywający
. Atakom tym towarzyszą zwykle mimowolne skurcze lub rozkurcze mięśni twarzy
. Neuralgia nerwu trójdzielnego jest zwykle wywoływana przez niebolesną fizyczną stymulację określonego obszaru, który znajduje się w pobliżu bólu
.

Obecne możliwości leczenia

Pacjenci z NP zwykle nie reagują na tradycyjne leki przeciwbólowe (paracetamol, NLPZ) lub słabe opioidy, ponieważ nie koncentrują się one na leczeniu rodzajów objawów związanych z NP
. Wielu pacjentów nie osiąga zadowalającej ulgi w bólu nawet przy zastosowaniu leczenia opartego na dowodach naukowych lub nie toleruje skutecznych dawek z powodu działań niepożądanych,
. W niniejszym artykule przedstawiono krótki opis mechanizmu działania (MOA) dla każdej klasy leków wraz z informacjami dotyczącymi dawkowania w Wielkiej Brytanii. Szczegółowe opisy MOA zostały przedstawione w innych badaniach,
. Oprócz informacji o dawkowaniu, działania niepożądane oraz środki ostrożności/przeciwwskazania dla leków stosowanych w leczeniu NP przedstawiono w tabeli 2,,,,,,,,,,,
.

.

Tabela 2. Dawki i działania niepożądane wybranych leków stosowanych w leczeniu bólu neuropatycznego (NP) u dorosłych
Lek	Dawkowanie		Częste działanie(a) niepożądane	. Istotne działania niepożądane	Przeciwwskazania/środki ostrożności (poza istotnymi działaniami niepożądanymi)	Inne
	Początkowe	Skuteczne
Ligandy kanału wapniowego α2-ligandy delta
Pregabalina	150mg/dobę, podawana w dwóch lub trzech dawkach podzielonych Dawka może być zwiększona do 300mg/dobę po przerwie od trzech do siedmiu dni	300-600mg/dobę	Somnolencja, obrzęki obwodowe, zwiększenie masy ciała	Obrzęk naczynioruchowy, hepatotoksyczność, rabdomioliza, myśli i zachowania samobójcze, napady drgawkowe przy szybkim odstawieniu leku, małopłytkowość	Uwaga u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego. Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu o zastoinowej niewydolności serca. Depresja OUN (zachować ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających koncentracji uwagi oraz u osób w podeszłym wieku narażonych na upadki)	Działania niepożądane mogą być bardziej nasilone u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i bardziej stopniowe miareczkowanie. Dose adjust in renal impairment
Gabapentyna	Day 1 – 300mg once daily Day 2 – 300mg twice daily Day 3 – 300mg three times daily	900-3,600mg/dobę	Sedacja, obrzęki obwodowe, zwiększenie masy ciała	Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), myśli i zachowania samobójcze, napady drgawkowe przy szybkim odstawieniu leku	Depresja OUN (ostrożnie przy czynnościach wymagających czujności umysłowej i u osób w podeszłym wieku narażonych na upadki)
Leki przeciwdepresyjne – TCA
Amitryptylina	10-25mg/dobę Dawkę można zwiększać o 10-25mg co trzy do siedmiu dni, zgodnie z tolerancją	25-75mg/dobę Dawki powyżej 100mg należy stosować ostrożnie	Somnolencja, działanie przeciwcholinergiczne (np.g. kserostomia, zatrzymanie moczu, zaparcia, niewyraźne widzenie, mydriasis), zmęczenie, zwiększenie masy ciała	Zaburzenia pracy serca, zaostrzenie niewydolności serca, wydłużenie odstępu QT, udar mózgu, drgawki, hepatotoksyczność, supresja szpiku kostnego, myśli i zachowania samobójcze, mania lub hipomania u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, zespół neuroleptyczny, zespół serotoninowy, ciężka hiponatremia, kruchość kości	Przeciwwskazany u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub zaburzeniami rytmu serca lub ciężką chorobą wątroby Ostrożnie u pacjentów z chorobami, które mogą być nasilone przez działanie antycholinergiczne . przez działanie przeciwcholinergiczne Nie stosować jednocześnie lub w ciągu 14 dni od odstawienia MAOI	Początek dawkowania w porze snu Dawki można przyjmować jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Pojedyncza dawka powyżej 75 mg nie jest zalecana Ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego w przypadku nagłego przerwania leczenia
Nortryptylina * **	25mg/dobę, a następnie stopniowe dostosowywanie poziom do korzyści terapeutycznej	75-100mg/dobę Producent nie zaleca >150mg/dobę
Desipramina * **	25mg na noc, następnie zwiększać dawkę o 25 mg dziennie co trzy do siedmiu dni do uzyskania pożądanego efektu	Maks. dawka 150 mg/dobę
Lek przeciwdepresyjny – SNRI
Duloksetyna,	20-30mg/dobę lub 60mg/dobę miareczkowanie do 60mg dwa razy na dobę	60-120mg/dobę w dawkach podzielonych,	Nawroty głowy, senność, zawroty głowy, zaparcia, dyspepsja, biegunka, kserostomia, anoreksja	Zespół Stevensa-Johnsona, hepatotoksyczność, przełom nadciśnieniowy, krwotok z przewodu pokarmowego, majaczenie, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, jaskra, myśli i zachowania samobójcze, mania lub hipomania u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, drgawki, ciężka hiponatremia, kruche złamania kości, zespół neuroleptyczny, zespół serotoninowy	Przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która prowadzi do zaburzeń czynności wątroby, Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30mL/min) i niekontrolowane nadciśnienie tętnicze Nie stosować jednocześnie lub w ciągu 14 dni od odstawienia MAOI	Dawkę leku należyDostosować dawkę w przypadku zaburzeń czynności nerek i wątroby Może obniżać próg drgawkowy – zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki Dostosować dawkę w przypadku zaburzeń czynności nerek i wątroby Ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego w przypadku nagłego przerwania leczenia – zmniejszać stopniowo w ciągu dwóch tygodni
Wenlafaksyna * **	37.5mg lub 75mg każdego dnia. Zwiększać o 75mg tygodniowo do uzyskania pożądanego działania (maksymalna dawka 225mg/dobę)	75-225mg/dobę	Nudności, senność, zawroty głowy, zaparcia, dyspepsja, biegunka, kserostomia, anoreksja
Leczenie miejscowe/lokalne
Lidokaina 5% plaster ***	Jeden do trzech plastrów na okres do 12 godzin stosowanych na bolesne miejsce w ciągu 24godzin	Jeden do trzech plastrów stosowanych do 12 godzin na bolesne miejsce w okresie 24 godzin	Miejscowy rumień, wysypka, świąd w miejscu zastosowania		Nie stosować na błony śluzowe Stosować wyłącznie na nieuszkodzoną skórę Stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności serca, nerek i (lub) wątroby	Nie stosować więcej niż trzy plastry jednocześnie. Musi być zachowany 12-godzinny odstęp między kolejnymi aplikacjami
Kapsaicyna 8%	Jeden do czterech plastrów stosowanych na bolesne miejsce, powtarzać co trzy miesiące	Jeden do czterech plastrów stosowanych na bolesne miejsce, powtarzać co trzy miesiące	Ból, rumień, świąd, obrzęk, pęcherzyki, suchość w miejscu aplikacji	Przemijający wzrost ciśnienia krwi może wystąpić w trakcie i po zakończeniu leczenia	Stosować wyłącznie na nieuszkodzoną skórę	Aplikacja przez pracownika służby zdrowia. 30-minutowa aplikacja na stopy; 60-minutowa aplikacja na resztę ciała; unikać twarzy
Toksyna botulinowa typu A * **	Indywidualizować dawkowanie w zależności od odpowiedzi na leczenie. Można powtarzać co trzy miesiące		Ból w miejscu wstrzyknięcia		Przeciwwskazane w przypadku znanego ryzyka nadwrażliwości lub obecności zakażenia w miejscu wstrzyknięcia
Opioidy
Tramadol, * **	50mg/dobę; zwiększać co tydzień o 50mg/dobę	50-100mg cztery razy na dobę lub 100-400mg na dobę (kontrolowane uwalnianie)	Senność, nudności, wymioty, zaparcia, światłowstręt, zawroty głowy, ból głowy	Zamglenie, drgawki, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, zespół Stevensa-Johnsona		Ryzyko zmiany zastosowania, niewłaściwego użycia, uzależnienia, nadużycia Nie stosować u osób z nadużywaniem substancji w wywiadzie
Tapentadol *	Działanie o przedłużonym uwalnianiu: 50mg, dwa razy na dobę; można zwiększyć o 50mg/dobę co trzy dni do zakresu 100-250mg dwa razy na dobę	Extended release 50mg, dwa razy na dobę Extended release: 100-250mg, dwa razy na dobę	Drgawki, nudności Wymioty, zaparcia, zawroty głowy	Depresja oddechowa, zespół serotoninowy Napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, noworodkowy zespół odstawienia opioidów	Nie stosować u pacjentów z niedrożnością przewodu pokarmowego Ostrożność: Jednoczesne stosowanie z benzodiazepinami lub innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN Unikać przyjmowania z alkoholem
*Nie jest wskazany w leczeniu NP w Wielkiej Brytanii. **Stosowanie nie jest obecnie uwzględnione w oznakowaniu zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). ***Wskazany w Wielkiej Brytanii wyłącznie w leczeniu neuralgii popółpaścowej.

Ligandy podjednostki kanału wapniowego α2 -δ

Pregabalina i gabapentyna wiążą się z podjednostką kanału wapniowego α2 -δ, co powoduje zmniejszenie ośrodkowej sensytyzacji i transmisji nocyceptywnej,
. Początek działania jest szybszy w przypadku pregabaliny, a z powodu węższego zakresu dawkowania wymaga ona mniejszego miareczkowania
. Pregabalina zazwyczaj nie jest skuteczna w dawce początkowej 150mg/dobę, podawanej dwa lub trzy razy na dobę, dlatego może być miareczkowana do 300mg/dobę po jednym do dwóch tygodni
. Odpowiedni czas trwania badania, w celu oceny skuteczności, wynosi cztery tygodnie
. Dawkę pregabaliny można zwiększyć do 600 mg/dobę, jeśli pacjent toleruje dawkę 300 mg/dobę, ale odczuwa uporczywy ból, chociaż większa dawka niekoniecznie jest bardziej skuteczna
.

Gabapentyna jest rozpoczynana od dawki 300 mg w pierwszym dniu i miareczkowana do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1 800-3 600 mg. Dawka może być zwiększana w odstępach co dwa do trzech dni o 300 mg/dobę. Szybkość miareczkowania nie powinna przekraczać całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1800 mg/dobę pod koniec pierwszego tygodnia, 2400 mg/dobę pod koniec drugiego tygodnia i 3600 mg/dobę pod koniec trzeciego tygodnia
. Równoważne dawki podawane trzy razy dziennie są optymalne, ale większa dawka może być podawana w porze snu, aby ograniczyć sedację w ciągu dnia
. Odpowiednie badanie gabapentyny trwa od 5 do 10 tygodni, z co najmniej 2 tygodniami terapii w maksymalnej tolerowanej dawce
. Postać gabapentyny o przedłużonym uwalnianiu, gabapentyna enacarbil, była również stosowana w leczeniu NP; jednak nie jest ona dostępna do przepisywania w ramach NHS w Wielkiej Brytanii.

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie przeprowadzonej przez Finnerup i wsp. stwierdzono, że liczba koniecznych do leczenia (NNT) dla 50% zmniejszenia bólu u pacjentów stosujących pregabalinę i gabapentynę wynosiła odpowiednio 7,7 i 7,2
. Pregabalina i gabapentyna są zwykle dobrze tolerowane
, ale częste działania niepożądane obejmowały senność, zawroty głowy, ataksję i zmęczenie
. Działania niepożądane, takie jak obrzęki obwodowe i przyrost masy ciała, mogą ograniczać ich stosowanie. Oba wiążą się z ryzykiem nasilenia myśli lub zachowań samobójczych i oba powinny być dostosowane dawką dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na działania niepożądane obu leków, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i wolniejsze miareczkowanie
.

Leki przeciwdepresyjne

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), takie jak amitryptylina, nortryptylina i desipramina, osiągają swoje działanie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny w synapsach grzbietowych rdzenia kręgowego i wykazują wtórne działanie na kanały sodowe
. Ze względu na mniej działań niepożądanych, nortryptylina i desipramina są preferowane u starszych pacjentów lub u tych, u których mogą wystąpić działania niepożądane
, jednak żaden z nich nie jest zalecany do stosowania w Wielkiej Brytanii. Działania niepożądane są głównymi ograniczeniami tej klasy leków i obejmują senność i efekty antycholinergiczne. Istnieją również obawy, że TCA mogą powodować kardiotoksyczność, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną lub podejrzewaną chorobą serca
. Przyjmowanie TCA należy rozpocząć od niskich dawek (10mg do 25mg/dobę), w porze snu i można je miareczkować do 75mg/dobę
. Pacjenci zazwyczaj widzą efekt przeciwbólowy po dwóch do czterech tygodniach terapii
.

W przeglądzie i metaanalizie przeprowadzonej przez Finnerup et al. stwierdzono, że jakość dowodów na skuteczność amitryptyliny w NP była umiarkowana
. NNT dla amitryptyliny zgłoszono jako 3,6
. Przegląd Cochrane z 2015 roku przeprowadzony przez Moore i wsp. nie mógł dostarczyć dobrej jakości, bezstronnych dowodów na poparcie stosowania amitryptyliny w leczeniu NP. W przeglądzie nie stwierdzono braku skuteczności, ale obawiano się, że może dochodzić do przeszacowania efektu leczenia. Podkreślono, że amitryptylina powinna być nadal stosowana jako część leczenia NP, ale tylko u mniejszości osób wystąpi dobre złagodzenie bólu
.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) działają w celu zablokowania presynaptycznych białek transportera serotoniny i noradrenaliny, co hamuje wychwyt zwrotny tych neuroprzekaźników. Duloksetyna hamuje te neuroprzekaźniki w równym stopniu, podczas gdy wenlafaksyna hamuje tylko serotoninę w dawkach mniejszych niż 150mg/dobę, ale hamuje zarówno serotoninę jak i noradrenalinę w większych dawkach. Łączny NNT dla obu SNRI wynosił 6,4 (jakość dowodów była wysoka)
. Oba leki są związane ze wzrostem ciśnienia krwi i zaburzeniami przewodzenia w sercu, dlatego powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z chorobami serca,
. Duloksetynę zwykle dawkuje się w dawce 60-120 mg, ale częstość występowania nudności, najczęstszego działania niepożądanego, może być zmniejszona, jeśli pacjenci zaczynają od 30 mg/dobę,
.

Jedno z działań niepożądanych duloksetyny, anoreksja, może powodować utratę masy ciała, co może być korzystne w niektórych populacjach. U pacjentów w podeszłym wieku mogą wystąpić bardziej nasilone działania niepożądane, dlatego zaleca się rozpoczynanie leczenia od małej dawki i powolne miareczkowanie
. W bolesnej neuropatii cukrzycowej duloksetyna miała wyższy poziom dowodów na zmniejszenie bólu w porównaniu z wenlafaksyną
. Wenlafaksyna jest dawkowana w zakresie od 150 do 225 mg/dobę i może obniżać próg drgawkowy,
. Odpowiednia próba stosowania wenlafaksyny trwa od czterech do sześciu tygodni
. Podczas odstawiania duloksetyny lub wenlafaksyny, dawki należy zmniejszać stopniowo, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych
.

Leki opioidowe lub opioidopodobne

Ogółem, leki te nie są zalecane jako terapia pierwszego rzutu ze względu na obawy związane z zamianą, nadużywaniem, przedawkowaniem związanym z opioidami, zachorowalnością i śmiercią,,
. Należy unikać stosowania tych leków u osób z nadużywaniem substancji w wywiadzie
. Tramadol i tapentadol są dokładniej omówione w ostatnich wytycznych
, jednak inne oceniane środki obejmują oksykodon i morfinę. Tramadol, ośrodkowo działający lek przeciwbólowy, ma słabe działanie agonistyczne receptora mu-opioidowego oraz hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny,,
.Tramadol okazał się skuteczny (NNT: 4,7), ale jakość dowodów jest umiarkowana
. Tramadol jest ograniczony przez jego potencjał do nadużywania, jak wspomniano powyżej, chociaż ryzyko jest mniejsze w porównaniu z innymi opioidami
.

Tapentadol jest innym działającym ośrodkowo opioidowym lekiem przeciwbólowym, który jest agonistą mu-opioidów, ale również hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny
. Finnerup i wsp. określili, że skuteczność tapentadolu jest niejednoznaczna ze względu na zarówno negatywne, jak i pozytywne wyniki z potencjalnymi błędami
. Potencjał nadużywania tapentadolu może być podobny do innych opioidów, chociaż ze względu na jego niewielkie stosowanie w porównaniu z innymi opioidami, ryzyko uzależnienia jest obecnie nieznane. W chwili obecnej tapentadol nie jest zalecanym leczeniem NP w Wielkiej Brytanii.

W przeglądach Cochrane odnotowano dowody niskiej lub bardzo niskiej jakości związane ze stosowaniem silnych opioidów w leczeniu NP. Przegląd z 2016 r. autorstwa Gaskell i wsp. donosił, że trzy z pięciu badań wykazały zmniejszenie bólu o 30%, a w żadnym badaniu nie odnotowano zmniejszenia bólu o 50% przy zastosowaniu oksykodonu
. Dodatkowe przeglądy Cochrane donoszą, że nie ma dowodów na stosowanie lub przeciw stosowaniu hydromorfonu, fentanylu, morfiny lub buprenorfiny w leczeniu NP

. Przeglądy te nie dostarczają wielu dowodów z powodu ograniczonej liczby badań, które koncentrują się na tych lekach jako leczeniu NP, ograniczonej liczby uczestników w badaniach, stronniczości i potencjalnego niewłaściwego obchodzenia się z informacjami o rezygnacji
.

Terapie miejscowe

W przypadku obwodowego NP metaanaliza Finnerupa i wsp. podkreśliła wykorzystanie terapii miejscowych jako terapii drugiego lub trzeciego rzutu
. Należą do nich kapsaicyna, lidokaina i toksyna botulinowa typu A. Terapie miejscowe są zalecane u pacjentów z miejscowym NP (np. neuralgia popółpaścowa) i mogą być uważane za terapie pierwszego rzutu w populacjach takich jak pacjenci w podeszłym wieku
, u których mogą występować różnice w dystrybucji, metabolizmie i eliminacji leków
. Zalety terapii miejscowych lub lokalnych obejmują niższe ogólnoustrojowe poziomy leku, mniej działań niepożądanych i mniej interakcji lekowych,
. W przeciwieństwie do terapii ogólnoustrojowych, miareczkowanie nie jest konieczne w przypadku celowanych terapii miejscowych
.

Plastry z kapsaicyną 8% są plastrami do jednorazowego stosowania, które mogą zmniejszyć ból na okres do 12 tygodni, ale muszą być stosowane przez pracownika służby zdrowia w klinice ze znieczuleniem miejscowym lub krótko działającymi opioidami w celu zmniejszenia bólu związanego ze stosowaniem,
. Kapsaicyna pochodzi z ostrej papryki chili i przez kilka dni odwrażliwia aksony czuciowe TRPV-1 w celu zmniejszenia depolaryzacji, inicjacji potencjału czynnościowego i przekazywania sygnału bólowego
. Wielokrotne stosowanie może skutkować „defunkcjonalizacją” lub długotrwałym efektem z powodu odwracalnej degeneracji zakończeń nerwowych
. NNT dla plastra z 8% kapsaicyną wynosił 10,6, ale został również określony jako podatny na tendencyjność publikacji
. Długoterminowe bezpieczeństwo wielokrotnego stosowania tych plastrów nie zostało ustalone
. Kremy mają ograniczone zastosowanie, ponieważ muszą być stosowane wielokrotnie w ciągu dnia i mogą powodować ból przez kilka pierwszych tygodni terapii
.

Lidokaina, w postaci 5% plastrów lub żelu, działa miejscowo w celu zmniejszenia spontanicznych ektopowych wyładowań nerwowych poprzez antagonizowanie kanałów sodowych,
. Plastry lub łaty z lidokainą są dopuszczone w Wielkiej Brytanii, Europie i Stanach Zjednoczonych wyłącznie do leczenia neuralgii popółpaścowej
. Jest ona również wymieniona na liście PrescQIPP DROP-List, ponieważ istnieją tańsze i bezpieczniejsze alternatywy
. Plastry mogą być cięte w razie potrzeby i powinny być nakładane na bolesne miejsca. Wchłanianie jest minimalne, jeśli czynność wątroby jest prawidłowa, ale jeśli pacjenci przyjmują leki arytmiczne klasy I, należy rozważyć wchłanianie ogólnoustrojowe
. Miareczkowanie nie jest konieczne, ale pacjenci powinni mieć od dwóch do czterech tygodni na odpowiednią próbę
. Mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu zastosowania. Dowody na skuteczność w leczeniu neuralgii popółpaścowej są ograniczone
.

Podskórne wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A wykazały skuteczność w leczeniu obwodowego NP,
. NNT dla pojedynczego podania tej terapii w porównaniu z placebo wynosi 1,9; jednak siła zalecenia dotyczącego stosowania tej terapii jest słaba ze względu na ograniczoną ilość dowodów
. Toksyna botulinowa typu A jest neurotoksyną, która leczy ogniskową nadaktywność mięśni poprzez wielokrotne podawanie miejscowe w ciągu sześciu miesięcy
. W kilku małych próbach badano jej zastosowanie u pacjentów z neuralgią popółpaścową, neuralgią nerwu trójdzielnego i neuropatią cukrzycową z pozytywnymi wynikami
,
,
,

.

Inne metody leczenia

Istnieją inne leki (np.selektywne inhibitory receptora serotoninowego, inne leki przeciwpadaczkowe, meksyletyna, klonidyna i walproinian sodu), które zostały ocenione i wykazały niespójne, słabe lub negatywne wyniki, ograniczenia badań lub niedopuszczalne działania niepożądane,
. Stosowanie kannabinoidów w NP było zalecane jako lek trzeciego rzutu w kilku wybranych wytycznych, ale stosowanie tego produktu nie jest zalecane w Wielkiej Brytanii w leczeniu bólu w NP. Wiąże się ono z zawrotami głowy, uspokojeniem, suchością w ustach, dyskomfortem w jamie ustnej i działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego
. Dodatkowo, kannabinoidy nie powinny być stosowane u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie
. Istnieją obawy i kontrowersje dotyczące ich długotrwałego stosowania
.

Terapie interwencyjne można rozważyć u wybranych pacjentów z opornym na leczenie NP, jeśli leki nie przynoszą ulgi. Stymulacja rdzenia kręgowego jest zalecana przez wytyczne National Institute for Health and Care Excellence (NICE) jako terapia dla pacjentów, którzy doświadczają przewlekłego NP przez ponad sześć miesięcy pomimo standardowego leczenia i przeszli pomyślnie próby stymulacji rdzenia kręgowego przez specjalistę
. Inne terapie interwencyjne obejmują przezskórną elektryczną stymulację nerwów, blokady nerwów współczulnych i wstrzyknięcia steroidów
.

Proponowano również niefarmakologiczne metody leczenia, aby pomóc pacjentom cierpiącym na NP. Ogólnie rzecz biorąc, niefarmakologiczne metody leczenia są uważane za bezpieczne i mogą zmniejszyć ból, ograniczyć stosowanie leków i pomóc w zwiększeniu funkcjonalności
. Mogą one również pomóc w poprawie ogólnej jakości życia pacjenta
. Przegląd Cochrane nie znalazł wystarczających dowodów, aby ocenić skuteczność ćwiczeń fizycznych w NP. Stwierdzono jednak, że istnieje kilka małych badań, które wykazały, że ćwiczenia mogą pomóc pacjentom w zwiększeniu siły mięśni, zdolności funkcjonalnych i zmęczenia
. Zalecenia dotyczące ćwiczeń u pacjentów z NP obejmują zarówno ćwiczenia aerobowe, jak i wzmacniające
.

Psychoterapia jest kolejnym niefarmakologicznym sposobem leczenia, na który zwrócono uwagę w kontekście pomocy pacjentom z NP. Terapia poznawczo-behawioralna jest rodzajem psychoterapii, która wykorzystuje metody oceny uprzedzeń związanych z bólem i unikaniem nieprzyjemnych myśli
. W przeglądzie Cochrane poświęconym psychoterapii jako leczeniu NP nie znaleziono wystarczających dowodów na skuteczność lub bezpieczeństwo psychoterapii
. Inne niefarmakologiczne metody leczenia obejmują fizykoterapię i terapię zajęciową.

Leczenie skojarzone

Leczenie skojarzone jest często stosowane u pacjentów z NP, u których nie uzyskano odpowiedzi lub uzyskano tylko częściową odpowiedź na monoterapię
. Teoretycznie, wykorzystanie niższych dawek różnych klas leków może pomóc złagodzić lub zapobiec działaniom niepożądanym leków, które są obserwowane przy wyższych dawkach monoterapii. Badania koncentrowały się na stosowaniu terapii skojarzonych i przyniosły mieszane wyniki
. Metaanaliza dwóch badań wykazała, że połączenie gabapentyny z opioidem było lepsze niż monoterapia (lub placebo), ale połączenie tych dwóch leków wiązało się z wyższym wskaźnikiem rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych
. Duże badanie, które skupiło się na porównaniu duloksetyny i pregabaliny w wysokich dawkach w monoterapii z niższymi dawkami w połączeniu, nie wykazało różnicy w skuteczności lub działaniach niepożądanych
. Ze względu na ograniczoną liczbę badań, nie ma wielu dostępnych dowodów na poparcie określonych kombinacji leków w leczeniu NP
.

Przyszłe metody leczenia

Badacze nadal poszukują nowych metod leczenia NP. Istnieją nowe blokery kanałów sodowych bramkowanych napięciem, które są specyficzne dla receptora i mogą mieć mniejsze ryzyko działań niepożądanych ze strony serca, układu ruchu i ośrodkowego układu nerwowego,
. Nowy selektywny antagonista receptora angiotensyny typu 2, EMA401, był stosowany w badaniach, w tym w jednym, które koncentrowało się na leczeniu pacjentów z neuralgią popółpaścową
. Dodatkowe leki, które są oceniane to acetylo-L-karnityna i kwas alfa-liponowy
. Przegląd terapii komórkami macierzystymi skoncentrowany na danych przedklinicznych sugeruje, że terapia dorosłymi komórkami macierzystymi u pacjentów z NP wykazała pozytywne efekty, przy czym obwodowa wydaje się być bardziej responsywna niż ośrodkowa NP
.

Spersonalizowana terapia bólu jest kolejnym podejściem, które może zapewnić pacjentom najskuteczniejsze leczenie NP. System klasyfikacji oparty na fenotypie skupia się na kategoryzowaniu pacjentów według mechanizmów odpowiedzialnych za NP, a nie etiologii,
. Skupiając się na profilach oznak i objawów pacjentów, badacze mogą zidentyfikować osoby odpowiadające na leczenie. Zidentyfikowano kilka fenotypów, które są związane z pozytywną odpowiedzią na różne metody leczenia
. Badania, które koncentrują się na genetyce i podgrupowaniu pacjentów w oparciu o ich fenotypy mogą odegrać ważną rolę w przyszłości spersonalizowanego leczenia bólu w NP
.

Wytyczne dotyczące leczenia NP

Wytyczne i zalecenia przedstawione przez kluczowe organizacje na całym świecie koncentrują się na NP w ogóle lub na konkretnych typach NP. Poniższe zalecenia poszczególnych organizacji mają na celu pomóc lekarzom w wyborze odpowiedniego leczenia farmakologicznego u pacjentów z NP. Oprócz zaleceń wymienionych w tym artykule dostępne są również lokalne wytyczne, które pomagają w prowadzeniu terapii NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE przedstawił zalecenia dotyczące leczenia pacjentów z NP w placówkach niespecjalistycznych w 2013 roku, które zostały zaktualizowane w lutym 2017 roku
. We wrześniu 2017 r. zdecydowano, że wytyczne te nie wymagają obecnie dalszej aktualizacji.

Leczenie pierwszego rzutu w przypadku NP obejmuje wybór monoterapii amitryptyliną, duloksetyną, gabapentyną lub pregabaliną (patrz Tabela 3)
. Jeśli u pacjenta nie uzyskuje się skutecznych efektów lub jeśli leki nie są tolerowane, zaleca się wybór jednej z trzech pozostałych terapii pierwszego rzutu. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie, należy rozpocząć próby z innymi lekami pierwszego rzutu. Tramadol może być rozważany jako krótkotrwała, ostra terapia ratunkowa, ale długotrwałe stosowanie nie jest zalecane, chyba że zaleci to specjalista od bólu
. U pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową lekiem pierwszego wyboru jest duloksetyna, o ile nie jest przeciwwskazana (patrz Tabela 4)
. Krem z kapsaicyną może być stosowany w przypadku miejscowego NP, jeśli pacjent nie toleruje doustnych leków pierwszego rzutu. NICE zaleca również karbamazepinę w leczeniu pierwszego rzutu neuralgii nerwu trójdzielnego
. Zalecenia te opierają się na badaniach RCT o wysokiej lub umiarkowanej jakości oraz efektywności kosztowej.

Tabela 3. Zalecane leki pierwszego i drugiegoleki farmakologiczne pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu ogólnego obwodowego bólu neuropatycznego od wybranych organizacji
Terapia	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	. Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Kanada	Międzynarodowe
	Publikacja 2013, aktualizacja 2017	Publikacja 2014	Publikacja 2015
First-linia farmakoterapii	Amitryptylina Duloksetyna Gabapentyna Pregabalina	Gabapentyna Pregabalina Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)	Gabapentyna Gabapentyna XR lub enakarbil Pregabalina SNRIs-duloksetyna lub wenlafaksyna* TCA**
Leczenie drugiego rzutudruga linia farmakoterapii	Krem z kapsaicyną Krótkotrwała terapia tramadolem tylko w nagłych przypadkach ratunkowych***	Tramadol Opioidy o kontrolowanym uwalnianiuuwalniania opioidów	Tramadol Capsaicin 8% patch**** Lidocaine patch
Third-farmakoterapia		Kannabinoidy
Farmakoterapia czwartej liniilinia farmakoterapii		Lidokaina miejscowa
*Duloksetyna jest najlepiej przebadanym SNRI i, dlatego jest zalecana. **Dawki ≥75 mg amitryptyliny, imipraminy lub dopaminy nie są zalecane u pacjentów w wieku ≥65 lat. ***Długotrwałe stosowanie tramadolu nie powinno być stosowane w warunkach niespecjalistycznych, chyba że zostanie zalecone przez specjalistę. **** Nie ustalono długoterminowego bezpieczeństwa wielokrotnego stosowania plastrów kapsaicyny o wysokim stężeniu.

Tabela 4. Zalecane środki farmakologiczne w określonych schorzeniach obwodowego bólu neuropatycznego z wybranych organizacji
Szczególne schorzenia bólu neuropatycznego	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	United Kingdom	Canada	International; Stany Zjednoczone	Stany Zjednoczone	Stany Zjednoczone
	Publikacja 2013, aktualizacja 2017	Publikacja 2014	Publikacja 2011, potwierdzone 2016	Publikacja 2017	Publikacja 2014
Nerwoból nerwu ramiennego	Pierwsza linia: Karbamazepina	First-line: Karbamazepina Second-line: Lidokaina miejscowa
Ból w neuropatii cukrzycowej		Poziom A: Pregabalina Poziom B: Wenlafaksyna Duloksetyna Amitryptylina Gabapentyna Walproinian Opioidy Kapsaicyna Izosorbid azotanu w sprayu	Poziom A: Pregabalina Duloksetyna Poziom B: Gabapentyna TCAs
Chemotherapy-induced neuropathic pain					Duloksetyna (zalecenie umiarkowane)

Jak w przypadku innych terapii, Grupa ds. Rozwoju Wytycznych stwierdza również, że leczenie wyciągiem z Cannabis sativa, plastrami z kapsaicyną, lakozamidem, lamotryginą, lewetyracetamem, okskarbazepiną, topiramatem, wenlafaksyną i opioidami (np. morfiną) nie powinno być zalecane.np. morfina) nie powinny być rozpoczynane bez zalecenia specjalisty leczenia bólu
. Grupa stwierdza, że chociaż terapia skojarzona jest powszechnie przepisywana, brak jest dowodów wskazujących na tolerancję i efektywność kosztową różnych kombinacji leków
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

Ta specjalna grupa zainteresowań przedstawia wytyczne obejmujące ocenę
, postępowanie interwencyjne
oraz postępowanie farmakologiczne w NP
. W 2015 roku NeuPSIG zrewidowała swoje zalecenia dotyczące farmakoterapii NP po przeprowadzeniu przeglądu systematycznego i metaanalizy badań RCT u pacjentów z tym schorzeniem
.

W przypadku ogólnego NP NeuPSIG zdecydowanie zaleca stosowanie duloksetyny, gabapentyny o przedłużonym uwalnianiu, gabapentyny, pregabaliny, wenlafaksyny i TCA jako opcji terapii pierwszego rzutu (Tabela 3)
. Duloksetyna została poddana większej liczbie badań i jest preferowanym wyborem wśród SNRI
. NeuPSIG zaleca również, aby TCA nie były stosowane w dawkach większych niż 75 mg u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ze względu na profil działań niepożądanych i potencjalne ryzyko upadków w tej populacji pacjentów
.

NeuPSIG ma również słabe zalecenia dotyczące leczenia obwodowego NP za pomocą plastrów z kapsaicyną 8% i plastrów z lidokainą, chociaż zastrzega, że niewiele wiadomo na temat bezpieczeństwa długoterminowego stosowania kapsaicyny. Silne opioidy są obecnie zalecane jako leki trzeciego rzutu ze względu na potencjalne ryzyko nadużywania, przedawkowania, śmiertelności, zmiany zastosowania i niewłaściwego użycia
.

NeuPSIG wymienił zalecenia przeciwko stosowaniu niektórych terapii farmakologicznych w leczeniu NP. Przedstawiła ona słabe zalecenie przeciwko stosowaniu kannabinoidów w NP ze względu na negatywne wyniki, potencjalne niewłaściwe użycie, przekierowanie i długoterminowe ryzyko dla zdrowia psychicznego u osób podatnych
. NeuPSIG przedstawił również słabe zalecenie przeciwko stosowaniu walproinianu oraz silne zalecenie przeciwko stosowaniu lewetyracetamu i meksyletyny
. Wiele terapii (np. terapia skojarzona, SSRI, krem z kapsaicyną itp.) uznano za niejednoznaczne
.

Kanadyjskie Towarzystwo Bólowe

W 2014 roku Kanadyjskie Towarzystwo Bólowe (CPS) zaktualizowało wytyczne, które zapewniły świadczeniodawcom opieki zdrowotnej oparte na dowodach podejście do postępowania z pacjentami cierpiącymi na NP. Organizacja przedstawiła postępowanie w NP w podejściu stopniowym. Gabapentynoidy, TCA i SNRI indywidualnie są uważane za terapie pierwszego rzutu (tabela 3)
. CPS stwierdza również, że jeśli lek pierwszego rzutu przynosi tylko częściową ulgę, rozsądne jest dodanie innego leku pierwszego rzutu do terapii skojarzonej
. Chociaż CPS nie zawiera żadnych zaleceń dotyczących specyficznej farmakoterapii skojarzonej w przypadku NP, podkreśla, że taka praktyka może być korzystna
.

Leki drugiego rzutu w przypadku NP obejmują tramadol i opioidowe leki przeciwbólowe
. Przepisując te leki, należy zachować ostrożność ze względu na ich szeroki profil działań niepożądanych oraz ryzyko uzależnienia, niewłaściwego stosowania i nadużywania. Pacjenci przyjmujący te leki powinni być również monitorowani (silne zalecenie)
, a świadczeniodawcy powinni zapoznać się z Kanadyjskimi wytycznymi dotyczącymi bezpiecznego i skutecznego stosowania opioidów w przewlekłym bólu nienowotworowym
. CPS stwierdza również, że kannabinoidy są uważane za leki trzeciego rzutu w leczeniu NP, ale wymagają rozważnych praktyk przepisywania i ścisłego monitorowania
. Do leków czwartej linii w przypadku NP należą: miejscowa lidokaina, metadon, tapentadol, lakozamid, lamotrygina i topiramat
.

CPS zawiera również zalecenia dotyczące PHN. Karbamazepina jest uważana za terapię pierwszego rzutu w tym schorzeniu, a miejscowo stosowana lidokaina jest środkiem drugiego rzutu
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

American Academy of Neurology (AAN) opublikowała w 2011 roku
oparte na dowodach naukowych wytyczne, które koncentrowały się na skuteczności leczenia mającego na celu zmniejszenie bólu i poprawę jakości życia u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. W 2016 roku twórcy wytycznych potwierdzili ustalenia z 2011 roku. Pregabalina została uznana przez AAN za posiadającą najsilniejsze dowody na poparcie skuteczności w leczeniu bolesnej neuropatii cukrzycowej (patrz Tabela 4)
, ponieważ zmniejszała ból, powodowała mniejsze zakłócenia snu i poprawiała jakość życia. Dodatkowe leki z różnych klas również wykazały prawdopodobną skuteczność i mogą być brane pod uwagę w leczeniu NP związanej z cukrzycą (tab. 4)
.

AAN zaleca przeciwwskazania do stosowania walproinianu sodu i opioidów w NP. Stosowanie kapsaicyny może być ograniczone, ponieważ wielu pacjentów doświadcza działań niepożądanych, takich jak pieczenie
.

American Diabetes Association

Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne (ADA) donosi, że ani kontrola glikemii, ani zarządzanie stylem życia nie zapewniają skutecznej ulgi w NP i że farmakoterapia jest niezbędna do kontrolowania objawów
. W najnowszym stanowisku z 2017 r., ADA popiera stosowanie pregabaliny i duloksetyny w leczeniu NP u pacjentów z cukrzycą (patrz Tabela 4)
. Zalecenie to otrzymało najwyższy poziom dowodów, ocenę na poziomie A, która opiera się na dużych, dobrze zaprojektowanych badaniach i/lub metaanalizach. Gabapentyna otrzymała zalecenie poziomu B jako wstępne podejście do leczenia NP z zachowaniem przestróg dotyczących chorób współistniejących i potencjalnych interakcji lekowych
.

Mimo że amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) nie zatwierdza TCAs do leczenia NP, ADA stwierdza, że leki te mogą być również skuteczne w leczeniu tego stanu (poziom B). ADA nie zaleca stosowania opioidów, w tym tramadolu lub tapentadolu, jako leków pierwszego lub drugiego rzutu w leczeniu NP u pacjentów z cukrzycą ze względu na wysokie ryzyko uzależnienia i powikłań (poziom E)
.

American Society of Clinical Oncology

American Society of Clinical Oncology przedstawiło oparte na dowodach naukowych zalecenia mające na celu pomoc pracownikom służby zdrowia w zapobieganiu i leczeniu CIPN u dorosłych pacjentów. Zalecenia opierają się na systematycznym poszukiwaniu literatury, w którym skupiono się na częstości występowania i nasileniu neuropatii, wynikach zgłaszanych przez pacjentów oraz jakości życia pacjentów. Po przeanalizowaniu 48 RCT, American Society of Clinical Oncology było w stanie poprzeć jedynie umiarkowane zalecenie dotyczące stosowania duloksetyny u pacjentów z CIPN. Dane te dotyczyły pacjentów, u których wystąpiła neuropatia związana z terapią oksaliplatyną lub paklitakselem
.

Dyskusja

Porównanie zaleceń obok siebie ujawnia, że istnieje niewielkie zróżnicowanie w zakresie terapii pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu NP. Większość zaleceń dotyczących terapii pierwszego i drugiego rzutu opiera się na lekach przeciwdepresyjnych i przeciwpadaczkowych,,,,,
. Stosowanie opioidów pozostaje kontrowersyjne i generalnie nie jest zalecane jako leczenie pierwszego rzutu,,,,
. Brakuje dowodów na poparcie stosowania opioidów, a wiele organizacji wyraża obawy co do długoterminowego bezpieczeństwa. Działania niepożądane związane z wieloma z tych leków mogą być również bardzo ograniczające w pewnych populacjach pacjentów (np. TCA u pacjentów w podeszłym wieku).

Nawet przy tych zaleceniach opartych na dowodach, kontrola bólu u pacjentów z NP pozostaje wyzwaniem. Celem w większości przypadków NP jest sprawienie, aby ból był tolerowany, a nie koniecznie wyeliminowanie go
. Za istotne klinicznie zmniejszenie bólu uważa się zmniejszenie o 30% (umiarkowana ulga) i 50% (znaczna ulga)
. U pacjentów, którzy otrzymują lek pierwszego rzutu w leczeniu NP, kontrola bólu może być słaba lub umiarkowana,
. Szacuje się, że leki te zapewniają ulgę w bólu na poziomie 40-50%
. Badania epidemiologiczne wykazały, że w wielu przypadkach pacjenci nie otrzymują leczenia, które jest im potrzebne do kontrolowania NP,
. Istnieje wiele czynników, które mogą przyczyniać się do niedostatecznego leczenia tego typu bólu, w tym nierozpoznanie NP lub niestosowanie leków pierwszego rzutu w leczeniu bólu
.

Wreszcie, brakuje dobrze zaprojektowanych badań klinicznych identyfikujących nowe podejścia terapeutyczne o zwiększonej skuteczności i tolerancji w leczeniu NP. Jednym z problemów, który ogranicza postęp badań jest ryzyko wysokiego efektu placebo
. Odpowiedź na placebo w badaniach może przyczynić się do niedoszacowania efektów leczenia
. Podczas gdy reakcje na placebo wzrastają, a reakcje na lek pozostają takie same, korzyść terapeutyczna jest zmniejszona
. Badania wykazały korelację pomiędzy wyższymi wskaźnikami odpowiedzi na placebo a pewnymi rodzajami PN. NP związane z HIV charakteryzuje się wysoką odpowiedzią na placebo
. U pacjentów z obwodowym NP stwierdzono wyższy poziom odpowiedzi na placebo w porównaniu z pacjentami z centralnym NP,
. Pacjenci z neuropatią cukrzycową w porównaniu z neuralgią popółpaścową również wykazywali wyższą odpowiedź na placebo,

. Czynnikami wpływającymi na niższą odpowiedź na placebo byli mężczyźni, wyższy wiek, większe wyjściowe natężenie bólu i dłuższy czas trwania NP
.

Paradygmaty na przyszłość

Ponieważ skuteczność leczenia bólu u pacjentów z NP jest ograniczona, potrzebne są przyszłe badania w celu wsparcia nowych metod leczenia. Ponadto, ponieważ leczenie bólu powinno być wielomodalne, konieczne są również badania skupiające się na skojarzonym leczeniu farmakologicznym, aby dostarczyć mocnych dowodów na skuteczność i tolerancję. Poczyniono postępy w identyfikacji pacjentów cierpiących na prawdziwe NP, z wykorzystaniem zatwierdzonych narzędzi do badań przesiewowych i klasyfikacji w celu zmniejszenia heterogeniczności diagnostycznej,
. Należy również położyć nacisk na strategie leczenia oparte na mechanizmie, identyfikując pacjentów odpowiadających na leczenie poprzez fenotypowanie,,
. Sugestie te mogą być brane pod uwagę podczas projektowania i realizacji przyszłych badań w NP.

Wniosek

NP jest schorzeniem, które wpływa na jakość życia wielu pacjentów. Ze względu na złożoność tego zaburzenia, NP jest często trudne do skutecznego leczenia. Porównanie wytycznych dotyczących leczenia NP pochodzących z różnych źródeł ujawnia, że preferowane klasy zalecanych leków są spójne. W chwili obecnej zalecanymi lekami w leczeniu ogólnego obwodowego NP są amitryptylina, duloksetyna, pregabalina i gabapentyna jako terapie pierwszego rzutu. Podczas stosowania tych leków należy pamiętać o funkcji nerek, wieku pacjenta i innych chorobach współistniejących, które mogą mieć wpływ na wybór leku. Pacjenci, którzy otrzymują farmakoterapię z powodu NP mogą oczekiwać zmniejszenia bólu, ale większość z nich nie doświadcza całkowitego ustąpienia bólu.